Použití GM-CSF jako hostitelem řízené terapie proti COVID-19

Hypotézou navrhované intervence je, že GM-CSF má hluboké účinky na antivirovou imunitu, může poskytnout stimul k obnovení imunitní homeostázy v plicích s akutním poškozením plic po COVID-19 a může podporovat mechanismy opravy plic, které by vedly k zlepšení parametrů okysličení plic. Tato hypotéza je založena na experimentech prováděných na myších, které ukazují, že léčba GM-CSF může zabránit úmrtnosti a zabránit ARDS u myší s postvirovým akutním poškozením plic.

V průběžné analýze studie SARPAC pacienti, kteří dostávali nebulizovaný Leukine® prostřednictvím síťového inhalátoru, vykazovali trend ve zlepšení jejich gradientu P(A-a)O2 v den 6 ve srovnání se skupinou SOC. Při podávání nebulizovaného Leukine® prostřednictvím specializovaného inhalátoru v místnosti s podtlakem se však očekávají logistické potíže v oblasti školení a kontroly infekcí. Proto navrhujeme randomizovat pacienty s potvrzeným COVID-19 a akutním hypoxickým respiračním selháním (saturace < 94 % na vzduchu v místnosti nebo PaO2/FiO2 < 350), aby dostávali iv Leukine® 125 mcg/m2 jednou denně po dobu 5 dnů navíc k SOC ( léčebná skupina A), nebo dostávat pouze léčbu SOC (placebo skupina B). Dávkování systémového Leukine® je založeno na předchozích zkušenostech s používáním tohoto léku u pacientů s ARDS souvisejícím s pneumonií.

K měření účinnosti Leukine® při obnově plicní homeostázy je primárním cílem této intervence měření oxygenace po 5 dnech intravenózní léčby prostřednictvím hodnocení poměru PaO2/FiO2 před léčbou a po léčbě a měřením P( Gradient A-a)O2, který lze snadno provést v podmínkách klinického pozorování hospitalizovaných pacientů. Během 5denního léčebného období budeme denně provádět měření saturace kyslíkem (pulzní oxymetrie) ve vztahu k FiO2 a sklon změn těchto parametrů by mohl být také indikátorem správnosti naší hypotézy.

Srovnání bude mezi skupinou A, která dostává iv Leukine® nad rámec standardní péče (SOC) a skupinou B s placebem, která dostává pouze SOC. Údaje z epidemie COVID-19 ve Wu-chanu ukazují, že pacienti, kteří se zhorší, čelí prodloužené době mechanické ventilace. Proto bude studie odslepena v den 5 nebo kdykoli během prvních 5 dnů studie, pokud se u pacienta klinicky zhorší s potřebou doplňkového kyslíku, požadavek FiO2 ≥ 0,5. Pacienti ve skupině B pak budou mít možnost dostávat 5 dní iv Leukine® na základě posouzení ošetřujícího lékaře. Touto skupinou bude skupina D. Pacienti, kteří vyžadují mechanickou ventilaci, mají také možnost dostávat dalších 5 dní iv Leukine® na základě posouzení ošetřujícího lékaře (skupina C a E).

Celkem bude zařazeno 30 pacientů s potvrzeným COVID-19 a akutním hypoxickým respiračním selháním, z nichž 15 bude dostávat Leukine® + SOC a 15 pacientů dostane placebo + SOC. Cílová skupina subjektů je definována jako potvrzení pacienti s COVID-19 s akutním hypoxickým respiračním selháním přijatí na izolační oddělení COVID-19. Subjekty budou rekrutovány z izolačních oddělení umístěných v Singapurské všeobecné nemocnici (SGH). Subjekty budou identifikovány primárními řídícími lékaři, kteří jsou lékaři infekčních chorob.

U všech pacientů budou shromážděny bezpečnostní údaje, včetně počtu leukocytů v krvi. Budou také shromažďovány údaje o účinnosti a budou zahrnovat arteriální krevní plyny, parametry okysličení, potřebu ventilace, poddajnost plic, funkci orgánů, radiografické změny, hladiny feritinu, hladiny triglyceridů atd. a také výskyt sekundárních bakteriálních infekcí.

Pacienti přeruší zkoušený lék, pokud podle úsudku zkoušejícího existuje nepřijatelná toxicita.