Wykorzystanie GM-CSF jako ukierunkowanego na gospodarza środka terapeutycznego przeciwko COVID-19

Hipotezą proponowanej interwencji jest to, że GM-CSF ma głęboki wpływ na odporność przeciwwirusową, może stanowić bodziec do przywrócenia homeostazy immunologicznej w płucach z ostrym uszkodzeniem płuc po COVID-19 i może promować mechanizmy naprawy płuc, co prowadziłoby do poprawa parametrów utlenowania płuc. Hipoteza ta opiera się na doświadczeniach przeprowadzonych na myszach wykazujących, że leczenie GM-CSF może zapobiegać śmiertelności i zapobiegać ARDS u myszy z ostrym uszkodzeniem płuc po wirusie.

W tymczasowej analizie badania SARPAC pacjenci, którzy otrzymywali Leukine® w nebulizacji przez inhalator siatkowy, wykazywali tendencję do poprawy gradientu P(A-a)O2 w dniu 6 w porównaniu z grupą SOC. Istnieją jednak przewidywane trudności logistyczne związane ze szkoleniem i kontrolą infekcji związane z podawaniem nebulizowanej Leukine® za pomocą specjalistycznego inhalatora w pomieszczeniu z podciśnieniem. Dlatego proponujemy randomizację pacjentów z potwierdzonym COVID-19 i ostrą niewydolnością oddechową z niedotlenieniem (nasycenie < 94% w powietrzu pokojowym lub PaO2/FiO2 <350) do otrzymywania dożylnie Leukine® 125mcg/m2 raz dziennie przez 5 dni oprócz SOC ( leczona grupa A) lub otrzymywać wyłącznie leczenie SOC (grupa placebo B). Dawkowanie systemowe Leukine® opiera się na wcześniejszych doświadczeniach w stosowaniu tego leku u pacjentów z ARDS związanym z zapaleniem płuc.

Aby zmierzyć skuteczność Leukine® w przywracaniu homeostazy płuc, pierwszorzędowym punktem końcowym tej interwencji jest pomiar utlenowania po 5 dniach leczenia dożylnego poprzez ocenę stosunku PaO2/FiO2 przed i po leczeniu oraz poprzez pomiar P( A-a) Gradient O2, który można łatwo wykonać w warunkach obserwacji klinicznej pacjentów hospitalizowanych. Podczas 5-dniowego okresu leczenia codziennie będziemy wykonywać pomiary nasycenia tlenem (pulsoksymetria) w stosunku do FiO2, a nachylenie zmian tych parametrów może być również wskaźnikiem słuszności naszej hipotezy.

Porównanie zostanie przeprowadzone między grupą A otrzymującą dożylnie Leukine® jako dodatek do standardowej opieki (SOC) a grupą placebo otrzymującą wyłącznie SOC. Dane z epidemii COVID-19 w Wuhan pokazują, że pacjenci, których stan się pogarsza, są narażeni na przedłużony okres wentylacji mechanicznej. W związku z tym badanie zostanie odślepione w dniu 5 lub w dowolnym momencie w ciągu pierwszych 5 dni badania, jeśli stan kliniczny pacjenta ulegnie pogorszeniu i będzie wymagać dodatkowego tlenu FiO2 ≥ 0,5. Pacjenci z grupy B będą wtedy mieli możliwość otrzymywania Leukine® dożylnie przez 5 dni, w oparciu o ocenę lekarza prowadzącego. Ta grupa będzie grupą D. Pacjenci, którzy wymagają mechanicznej wentylacji, mają również możliwość otrzymywania dodatkowych 5 dni iv Leukine®, w oparciu o ocenę lekarza prowadzącego (grupa C i E).

W sumie zostanie włączonych 30 pacjentów z potwierdzonym COVID-19 i ostrą niewydolnością oddechową z niedotlenieniem, 15, którzy otrzymają Leukine® + SOC, a 15, którzy otrzymają placebo + SOC. Grupę docelową stanowią chorzy z potwierdzonym COVID-19 z ostrą hipoksyjną niewydolnością oddechową przyjęci na oddział zakaźny COVID-19. Badani będą rekrutowani z oddziałów izolacyjnych zlokalizowanych w Singapore General Hospital (SGH). Pacjenci zostaną zidentyfikowani przez lekarzy pierwszego kontaktu, którzy są lekarzami chorób zakaźnych.

Dane dotyczące bezpieczeństwa, w tym liczba leukocytów we krwi, zostaną zebrane u wszystkich pacjentów. Gromadzone będą również dane dotyczące skuteczności, które będą obejmować gazometrię krwi tętniczej, parametry utlenowania, potrzebę wentylacji, podatność płuc, czynność narządów, zmiany radiologiczne, poziomy ferrytyny, poziomy trójglicerydów itp., a także występowanie wtórnych infekcji bakteryjnych.

Pacjenci przestaną przyjmować badany lek, jeśli według oceny badacza wystąpi nieakceptowalna toksyczność.