Neoadjuvansstudie av PD-1-hämmare Pembrolizumab i PD-1-naivt kutant skivepitelcancer (cSCC)

Inklusionskriterier:

1. Manliga/kvinnliga deltagare som är minst 18 år gamla på dagen för undertecknandet av informerat samtycke med histologiskt bekräftad diagnos av högrisk lokaliserad eller lokoregional cSCC enligt definitionen nedan kan inkluderas i denna studie.

1. OBS: Patienter är berättigade till denna studie antingen vid initial presentation för cSCC med lokalt avancerad och/eller samtidig regional nodalmetastas; eller vid tidpunkten för återfall med lokalt avancerad och/eller samtidig regional nodal metastasering, förutsatt att följande kriterier är uppfyllda enligt den cSCC-specifika AJCC UICC 8:e upplagan stadieklassificering

i. T2 och Nx och M0 (tumör >2 cm och ≤4 cm i största dimension) ELLER;

ii. T3 och Nx och M0 (tumör >4 cm eller mindre benerosion eller perineural invasion eller djup invasion) ELLER;

1. Djup invasion definieras som invasion bortom det subkutana fettet eller >6 mm (mätt från det granulära lagret av intilliggande normal epidermis till basen av tumören).

2. Perineural invasion definieras som tumörceller i nervhöljet på en nerv som ligger djupare än dermis eller mäter 0,1 mm eller större i kaliber, eller som uppvisar klinisk eller radiografisk involvering av namngivna nerver utan skallbasinvasion eller transgression.

   iii. T4 och Nx och M0 (tumör med grov kortikal ben/märg, skallbasinvasion och/eller skallbasforameninvasion om det anses kirurgiskt resektabelt) ELLER;

   iv. Tx och N1-3 och M0 (om de bedöms vara kirurgiskt resecerbara) ELLER;

   b. NOTERA:

   i. Om T2 måste tumörer ha ≥2 NCCN/BWH kliniska eller patologiska riskfaktorer enligt nedan.

   ii. NCCN/BWH kliniska riskfaktorer:

1. Tumörer ≥20 mm på bålen eller extremiteterna (exklusive pretibia, händer, fötter, nagelenheter och vrister).

2. Tumörer ≥10 mm på kinder, panna, hårbotten, halsen eller pretibialområdena.

iii. NCCN/BWH patologiska riskfaktorer:

1. Dåligt definierade gränser.
2. Återkommande tumörer.
3. Neurologiska symtom som tyder på perineural invasion.
4. Histologiska subtyper med hög risk inklusive: dåligt differentierade tumörer, akantolytiska (adenoid), adenosquamous, desmoplastiska eller metaplastiska (karcinosarkomatösa) subtyper (som anges i patologirapporten eller skriftlig dokumentation av Mohs kirurg).

5. Histopatologiskt dokumenterad perineural, lymfatisk eller vaskulär involvering (som anges i patologirapporten eller skriftlig dokumentation av Mohs kirurg).

   c. OBS: Tumörer av alla storlekar på "maskområdena" i ansiktet [mitt ansikte, ögonlock, ögonbryn, periorbital näsa, läppar (kutan och vermilion) är inte berättigade.

   d. OBS: Tumörer av alla storlekar på könsorgan, händer och fötter kan vara berättigade efter bedömning av den behandlande kirurgiska onkologen.

   e. OBS: Patienter med tumörer som uppstår i samband med kronisk inflammation (Marjolins sår) såsom kroniska sår och/eller ärr är uteslutna.

   f. OBS: Bestämning av kirurgisk resektabilitet måste göras före inskrivning av den behandlande kirurgiska onkologen (eller ÖNH-kirurg eller motsvarande).

2. Manliga deltagare: En manlig deltagare måste gå med på att använda preventivmedel under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från att donera spermier under denna period.

3. Kvinnliga deltagare:

En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

1. Inte en fertil kvinna (WOCBP)

   ELLER

2. En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.

   4. Deltagaren (eller juridiskt godtagbar representant om tillämpligt) lämnar skriftligt informerat samtycke för prövningen.

   5. Ha minst ett enda ställe för mätbar sjukdom baserat på RECIST 1.1. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.

   6. Villig att genomgå förbehandlingsbiopsier.

1. Tidigare arkiverade tumörvävnadsprov är inte tillåtna.

2. Minimikrav på vävnad: kärna (16G eller 18G, 6 kärnor; föredraget), stans eller excisionsbiopsi av en tumörskada som inte tidigare har bestrålats.

   7. Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1.

a. ECOG-utvärdering bör utföras vid screening och upprepas på cykel 1 dag 1.

8. Ha adekvat organfunktion, enligt protokollkriterier

Exklusions kriterier:

1. Diagnos av immunbrist, immunsuppression och/eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
2. Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX 40, CD137) ).
3. Tidigare kemoterapi, riktad terapi med små molekyler inom 2 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (dvs. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel.
4. Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter start av studieintervention. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 2-veckors tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom.
5. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studieintervention.
6. En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest vid screening. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

7. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

   1. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin.
   2. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
8. Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

9. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel).

   1. Obs: Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.

10. Samtidig icke-hematologisk malignitet annan än cSCC inom 3 år efter data från den första planerade terapidosen förutom tumörer med en försumbar risk för metastaser och/eller död enligt definitionen nedan:

    a. Adekvat behandlade icke-invasiva maligniteter inklusive men inte begränsat till melanom in situ (MIS), BCC, CIS i livmoderhalsen eller DCIS i bröst kan inkluderas.

    b. Lågrisk prostataadenokarcinom i tidigt stadium (T1-T2a N0 M0 och Gleason-poäng ≤6 och PSA ≤10 ng/ml) för vilket hanteringsplanen är aktiv övervakning, eller prostata-adenokarcinom med endast biokemiskt återfall med dokumenterad PSA-fördubblingstid på > 12 månader för vilka förvaltningsplanen är aktiv övervakning får skrivas in.

    c. Indolenta hematologiska maligniteter för vilka hanteringsplanen är aktiv övervakning inklusive men inte begränsat till KLL/indolent lymfom kan registreras.

    i. Patienter med högriskhematologiska maligniteter (KML, ALL, AML, Hodgkins eller non-Hodgkins lymfom) exkluderas även om hanteringsplanen är aktiv övervakning.

11. Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit.

    a. Obs: Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta under förutsättning att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under screening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling i minst 14 dagar före första dos av studieintervention.

12. Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen.
13. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit.
14. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
15. Har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV).

16. Har en känd historia av hepatit B (definierad som hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) och/eller känt aktivt hepatit C-virus (definierat som anti-HCV-reaktivt) infektion.

    a. Patienter med behandlad hepatit B/C utan tecken på aktiv infektion kan inkluderas.

17. Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
18. Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
19. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
20. Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, från och med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen.
21. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.