Effekten av hybridsystem med slutna kretsar hos personer med typ I-diabetes (ProHCL)

Bakgrund:

Typ 1-diabetes (T1D) är ett komplext livslångt autoimmunt tillstånd som kännetecknas av att bukspottkörtelns β-celler förstörs. Det finns inget botemedel. Hantering av typ I-diabetes kräver användning av exogent insulin och frekvent (>8 gånger per dag) övervakning av blodsockernivåer för att få god glykemisk kontroll. Över 42 faktorer påverkar blodsockernivåerna (www.diatribe.org). Faktorer som påverkar blodsockernivåerna inkluderar men är inte begränsade till: träning/aktivitet, kostintag, andra mediciner, andra sjukdomar, miljö, beteende och beslut. Den korrekta doseringen av insulin för att uppnå optimal blodsockerkontroll är komplex, vilket kräver att personen tar flera förutsägbara och ofta oförutsägbara faktorer i beaktande.

Pågående livslång självförvaltning är en obeveklig börda, med människor som ofta har svårt att klara sig [1] - det finns "ingen semester". T1D är associerat med betydligt lägre livskvalitet och daglig funktion och har associerats med ökad depression[2, 3], inte bara hos personer med diabetes utan även hos deras partner [4]. Dessa samband med diabetesspecifik besvär, depression, ångest och allmänt välbefinnande rapporteras vara värre med högre HbA1c [5] (ett mått på långsiktig glukoskontroll som är associerad med risk för komplikationer). Diabetesnöd som "betydande negativa psykologiska reaktioner relaterade till känslomässiga bördor och oro som är specifika för en individs upplevelse av att behöva hantera en allvarlig komplicerad och krävande kronisk sjukdom som diabetes." (ADA) [6] Flera faktorer inklusive konstant behov av att fatta viktiga beslut i tid om insulindoser, blodsockernivåer, födointag, förutspådd/oförutsedd aktivitet och den pågående rädslan för att utveckla långsiktiga komplikationer av diabetes [7]. Diabetesbesvär är utbredd (9 månaders incidens 54,4 % bland vuxna med typ I-diabetes) [8]. Höga poäng för diabetesnöd i kombination med diabetess obevekliga natur är förknippade med högre HbA1c, självhantering och val av kost/livsstil [9].

Hypoglykemi är den vanligaste akuta komplikationen av insulinbehandling för typ 1-diabetes och är allmänt erkänd som ett stort hinder för att uppnå optimal glukoskontroll. Rädsla för hypoglykemi är också en viktig faktor som bidrar till ångest och diabetesnöd, och det är ofta ett hinder för människor att uppnå målglukosnivåer.

NICE rekommenderar för närvarande flera dagliga injektioner som den första behandlingen för alla vuxna med T1D. Detta kräver att de mäter sitt glukosvärde 4-10 gånger om dagen och använder egenhanteringsförmåga såsom kolhydraträkning och lämpliga justeringar för träning, sjukdom och stress etc för att justera mängden insulin som ges genom flera injektioner under dagen. Insulinet består vanligtvis av långverkande insulin som tas en eller två gånger dagligen (basal), och snabbverkande insulin som tas vid varje måltid eller för att korrigera höga glukosvärden mellan måltiderna (bolus). Under de senaste åren har ett antal nya teknologier dykt upp för att stödja personer med T1D att uppnå bättre glukoskontroll och även förbättra livskvaliteten och minska bördan av att leva med diabetes. Insulinpumpar, även kallade kontinuerlig subkutan insulininfusion (CSII) är små personsökare som kontinuerligt infunderar snabbverkande insulin för att ge basalinsulinet, och användaren kan använda knappar på maskinen för att ta små och exakta bolusdoser för att täcka måltider eller korrigeringar.

När det gäller glukosövervakning har användningen av Flash-glukosmätning blivit utbredd under de senaste 2 åren. Denna består av en liten skivformad enhet, storleken på ett £2-mynt som kan mäta glukos i den subkutana vävnaden kontinuerligt. Användaren måste "svepa" en läsare eller sin telefon över enheten för att få ett glukosvärde, och även få information om de senaste 8 timmarna av glukos och vilken riktning den går i (upp eller ner). Vissa personer har också tillgång till kontinuerliga glukosmätare i realtid som ger en kontinuerlig avläsning på en läsare eller en smart klocka och kan även ha larm eller varningar som varnar individen när glukosnivåerna når förutbestämda nivåer. Dessa teknologier har alla visat sig minska HbA1c såväl som hypoglykemi och förbättra nyckelpatientrapporterade resultat som livskvalitet, diabetesbesvär och rädsla för hypoglykemi.

Ett hybrid closed loop (HCL)-system (även känt som Automated Insulin Delivery eller artificiell bukspottkörtel) är nästa steg och den mest nya behandlingen för hantering av typ 1-diabetes. Ett HCL-system kombinerar kontinuerlig glukosövervakning i realtid (rtCGM) med en insulinpump. Varje HCL-system har en annan algoritm som justerar mängden insulin som levereras av pumpen med några minuters mellanrum med hjälp av blodsockerdata i realtid från rtCGM - för att hjälpa till att hålla blodsockernivåerna inom ett normalt intervall [10]. Varje system kräver olika mängder användarinteraktion; alla system föreslår att för att uppnå bättre glykemisk kontroll matar användaren in mängden kolhydrater (i maten) - så att personen kan ge en insulinbolus till sin måltid. Kommersiellt tillgängliga HCL:er inkluderar Medtronic 780G, Tandem Control-IQ Hybrid Closed-Loop System och CamAPS FX. iDCL Trial Research Group har visat att användningen av hybridsystem med slutna kretslopp under sex månader hos personer med typ 1-diabetes är förknippat med en större procentuell tid i intervallet och förbättrar den glykemiska kontrollen [11]. Det finns tre HCL-system som för närvarande är kommersiellt tillgängliga i Storbritannien: Medtronic 780G-systemet, Tandem ControliQ-systemet och CAMAPS Fx-systemet. Alla har testats i kliniska prövningar och är godkända av MHRA [12].

Även om tidigare studier har bedömt fördelarna med HCL på glukoskontroll, finns det begränsade data från verklig användning av deras inverkan på nyckelpatientrapporterade resultat. iDCL-studien visade att hos personer med typ 1-diabetes i USA var användning av HCL associerad med vissa förbättrade patientrapporterade resultat [13], men dessa data kanske inte återspeglar fördelarna i verkliga scenarier som inkluderar personer med mycket högre start. HbA1c.

NHS har nyligen tillkännagivit en pilotutbyggnad av kommersiellt tillgängliga hybridsystem med slutna kretslopp till upp till 1 000 personer som lever med typ 1-diabetes som för närvarande har suboptimal glukoskontroll HbA1c 8,5 % (70 mmol/mol) eller mer trots nuvarande behandling med insulinpumpar som samt snabb glukosövervakning (eller kontinuerlig glukosövervakning)[14]. Denna pilot kommer att inkludera 21 webbplatser för vuxna som anges i tabell 1. Upp till 50 personer med T1D på varje plats kommer att erbjudas möjligheten att använda ett kommersiellt godkänt HCL-system i upp till ett år. Glukosdata (HbA1c, tid i intervall (tid över 10 mmol/l, tid mellan 3,9-10 mmol/l, tid under 3,0 och 3,9 mmol/l) samt utfall som till exempel inläggningar på grund av diabetisk ketoacidos (DKA) eller svår hypoglykemi (SH) samlas in som en del av en nationell granskning ledd av Association of British Clinical Diabetologists (ABCD) som också genomförde granskningar av nationell utrullning av andra behandlingar.

Denna granskning kommer dock inte att samla in patientrapporterade resultat som inte ingår i rutininsamling av klinisk data.

Tabell 1: Lista över vuxna webbplatser som deltar i NHS HCL-piloten.

Birmingham Hospital Trust County Durham och Darlington HT Derby och Burton University HT Guys and St Thomas Harrogate District Hospital Imperial College London Ipswich Hospital Trust Kings College Hospital Trust Leicester University Hospital Manchester Royal Newcastle Hospital North Bristol Hospital Trust Oxford University Hospital Portsmouth Hospital University Trust Royal Liverpool Royal Surrey Hospital Trust Sheffield Hospital Trust St Helens och Knowsley Sussex University Hospital University Hospital Dorset Warrington och Halton Hospital Trust West Hertfordshire Hospital Trust Whittington Hospital Yeovil District Foundation Trust

Denna pilot ger oss den perfekta möjligheten att utforska effekten av HCL på patientrapporterade resultat i en verklig miljö och granska resultat som är viktiga för personer med typ 1-diabetes och deras familjer. På grund av de betydande kostnaderna och användarengagemang som krävs för utmärkta blodsockerresultat, är det viktigt att vi utforskar användarupplevelsen (antingen positiv eller negativ). Resultat av intresse inkluderar diabetesnöd, depression, rädsla för hypoglykemi och systemanvändbarhet. Skulle HCL resultera i förbättringar av dessa markörer, har det potential att påverka den pågående finansieringen av HCL av NHS och andra hälsoorganisationer internationellt.

Denna studie kommer att skilja sig från andra publicerade studier av HCL i litteraturen, eftersom de som deltar redan kommer att använda insulinpumpar och snabb glukosmätning, men kommer att ha mycket högre startglukosnivåer än vad som rapporterats i andra studier.

Internationellt finns det studier i den verkliga världen som tittar på effekterna av olika HCL-system på glykemiska index. Det finns dock begränsad litteratur om effekten av HCL på patientrapporterade resultat.

Vi föreslår en studie med blandade metoder som kommer att registrera personer från NHS HCL-piloten och består av två delar. Från början hade vi planerat att rekrytera 190 personer med diabetes som skulle gå på HCL-terapi som en del av NHS-piloten. Tyvärr, på grund av ett plötsligt tillkännagivande av NHS-piloten och det korta fönstret för ombordstigning av personer med diabetes, var det bara möjligt att rekrytera 17 deltagare till vår ursprungliga studiedesign (dvs deltagaren fyllde i ett frågeformulär innan HCL-terapi påbörjades). Majoriteten av människor var redan på HCL-terapi när rekryteringen startade.

För att fånga förändringar i patientrapporterade resultat, planerar vi alltså att samla in data enbart efter att personen har varit på HCL-terapi i >3 månader - en tvärsnittsstudie av personer på HCL-terapi och deras partner. Den första delen kommer att involvera att be personer med typ I-diabetes och PP1D att fylla i en serie validerade frågeformulär och ett skräddarsytt frågeformulär om en mängd olika resultat som har visat sig vara viktiga för personer med typ I-diabetes och deras familjer. Vi kommer att be deltagarna att fylla i dessa frågeformulär >3 månader efter att ha påbörjat HCL-behandling. Deltagarna kommer att ges möjlighet att uttrycka intresse för att delta i en semistrukturerad engångsintervju. En delmängd av dessa deltagare (och tillhörande PP1D) kommer att bjudas in att delta i kvalitativa intervjuer 3 månader efter inledandet av HCL. Intervjuerna kommer att undersöka en rad frågor angående personens erfarenhet och resultat av HCL.

Logisk grund:

HCL är en dyr teknik som kräver betydande användarinsats för att fungera framgångsrikt. Även om vi vet att HCL förbättrar den glykemiska kontrollen hos personer med typ 1-diabetes, finns det begränsad litteratur om effekterna av HCL på människors dagliga liv, särskilt i Storbritannien, till exempel sömn, rädsla för hypoglykemi, diabetesnöd. Informationen som erhålls genom att besvara vår viktiga forskningsfråga kommer att tillhandahålla nyckeldata för beslutsfattare om HCL:s inverkan på livet för personer som lever med diabetes och deras partners och vikten av fortsatt finansiering av HCL-terapi.

Från att ha granskat litteraturen har vi identifierat betydande kunskapsluckor när det gäller kvalitativ forskning inom HCL. Vi förutser att de intervjuer som genomförts som en del av denna forskning med både en person som lever med typ I-diabetes och parad PP1D kommer att avsevärt lägga till den befintliga litteraturen och ge ytterligare insikter i den psykosociala effekten av HCL såväl som individers dagliga aktiviteter och relation med PP1D.

Forskningsfråga:

Den huvudsakliga forskningsfrågan i denna studie är att bedöma effekten av att använda ett hybridt insulintillförselsystem med sluten slinga som patientrapporterade resultat hos personer med typ 1-diabetes och deras partner.

Mål:

För att utföra en studie med blandade metoder som kommer att bedöma effekten av att använda ett hybridsystem för insulintillförsel med sluten slinga, rapporterade patienten utfall hos personer med typ 1-diabetes och deras partner.

Metodik:

Detta är en tvärsnittsstudie med blandad metod.

Vi kommer att bjuda in personer med T1D som har valts ut av sina kliniska team att delta i den NHS England-finansierade piloten av HCL-behandling. Vi har tagit fram ett flygblad som kommer att tillhandahålla en länk-e-postadress för PRO-HCL-studien. Detta flygblad kommer att delas av de kliniska teamen och även via sociala medier t.ex. Leicester Diabetes Centre, ABCD, DTN och Kings Facebook- och Twittersidor. När potentiella deltagare skickar e-post till den här adressen kommer vi att skicka dem en länk till en säker webbplats som har patientinformationsbladet och samtyckesformuläret online. Deltagarna kommer att ha möjlighet att maila studieteamet och ställa eventuella frågor de kan ha om studien. När deltagarna har fyllt i det informerade samtycket online kommer de att bli ombedda att fylla i några personliga uppgifter på formuläret som inkluderar deras e-postadress, ålder, etnicitet, typ av diabetes, relationsstatus, anställningsstatus, webbplatsen de behandlas på. och vilket slutet system de använder. Vi kommer också att samla in självrapporterade data om uppskattad HBA1c, tid inom intervall och % tid vid hypoglykemi som patienter kan läsa av sin frisensorapp/CGM. Deltagarna kommer att uppmanas att uppskatta sitt typiska glykemiska intervall innan de påbörjar HCL-behandling. Deltagarna kommer att bli ombedda att uppskatta sin diabetesvaraktighet och tid sedan starten av HCL-behandling. Deltagarna kommer att tillfrågas om sina tidigare kunskaper om HCL-terapi, var de hörde om HCL-terapi, varför de bestämde sig för att börja, eventuella rekommendationer om startprocessen och andra ytterligare kommentarer om HCL-terapi. Deltagare som tillhandahåller valfria uppgifter för att vi ska kunna kontakta sina partner kommer att kunna ange sina partners kontaktuppgifter. De kommer sedan att gå vidare till att svara på baslinjefrågeformulär

Del 1:

Frågeformulär: vi kommer att använda en serie validerade frågeformulär och skräddarsydda frågeformulär för att bedöma nyckelaspekter av patientrapporterade resultat som kan påverkas av användning av hybridsystem med slutna kretslopp. Vi kommer också att tillhandahålla länkar till personer med T1D för att bjuda in deras partners att också fylla i tre tre validerade frågeformulär som är speciellt utvecklade för partners till personer med T1D och ett skräddarsytt frågeformulär.

Del 2:

Semistrukturerade kvalitativa intervjuer: Genom att använda målmedvetna urval för att säkerställa att vi får deltagare från en rad olika centra och använda olika enheter kommer vi att bjuda in 15 personer med T1D och 15 partners att delta i semistrukturerade intervjuer.

Del 3:

Deltagarna kommer att uppmanas att dela med sig av självrapporterade mått på sin diabeteskontroll (tid mycket hög, tid hög, tid inom målintervall, tid låg och tid mycket låg), genomsnittlig glukos, glukoshanteringsindikator (GMI), glukosvariabilitet, % tid CGM är aktiv). Deltagarna kommer att uppmanas att uppskatta sitt typiska glykemiska intervall innan de påbörjar HCL-behandling.

Frågeformulär:

Frågeformulären kommer att finnas på en säker onlineplattform (www.onlinesurveys.ac.uk som drivs av Jisc) som används ofta för frågeformulärstudier.

Frågeformulären som ska ges till personer med typ 1-diabetes som kommer att delta i NHS HCL-piloten är:

• Guldpoäng
• Patienthälsa frågeformulär-9 (PHQ-9)
• Diabetes nödpoäng-T1
• Hypoglykemi konfidensskala
• INSPIRE-undersökning
• EQ5D5L
• DTSQc och DTSQs
• Skräddarsytt frågeformulär med domäner som är viktiga för personer med diabetes
• Systemanvändbarhetsskala

Gold Score: Detta används ofta i klinisk miljö och är ett väl validerat instrument för att bedöma risken för svår hypoglykemi [15].

PHQ-9: Detta är ett validerat och allmänt använt verktyg för screening för depression och används ofta i litteraturen och inom NHS [16].

DDS-T1: Detta frågeformulär med 28 artiklar används för att mäta diabetesbesvär hos personer med T1D.

Hypoglykemi Confidence Scale: Denna skala utvecklades för att mäta rädsla för hypoglykemi och har använts i en annan stor studie av HCL - iDCL [13].

Inspire-undersökning: INSPIRE-undersökningen har utvecklats specifikt för användning i studier med automatiserad insulintillförsel eller hybrid nära läppar och rekommenderas av FDA.

EQ5D-5L: Detta är ett flitigt använt frågeformulär som mäter effekten av ett kroniskt hälsotillstånd på daglig funktion. Detta verktyg används i stor utsträckning av ersättningsmyndigheter när de överväger de hälsoekonomiska effekterna av en intervention.

Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (DTSQs) och Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire change version (DTSQc): Frågeformuläret, som används flitigt i kliniska prövningar, är utformat för att bedöma förändringen i tillfredsställelse med en ny diabetesbehandling.[17] Skräddarsytt frågeformulär: skräddarsydda frågor för att bedöma hur HCL-terapi har påverkat patientrapporterade resultat med användning av domäner som har visat sig vara viktiga för personer med diabetes [18, 19] System Usability Scale: detta är ett tillförlitligt verktyg för att mäta användbarheten av nya enheter och består av av ett hyresgästformulär med fem möjliga svarsalternativ. Det tillåter oss att utvärdera en mängd olika produkter och deras komponenter.

Dessa frågeformulär kommer att ta deltagarna 25-45 minuter att fylla i.

Partners till personer med T1D (PPT1D) kommer att bjudas in att fylla i tre validerade frågeformulär som har utvecklats specifikt för partners och ett skräddarsytt frågeformulär:

• DDS - partner
• HCS - partner
• INSPIRERA - partner
• Skräddarsytt frågeformulär: skräddarsydda frågor för att bedöma hur HCL-terapi har påverkat patientrapporterade resultat med användning av domäner som har visat sig vara viktiga för personer med diabetes [18, 19] Dessa frågeformulär har valts ut med input från vår PPI-grupp och bör ta partner 15- 20 minuter att slutföra.

Deltagaruppgifterna kommer initialt att lagras på www.onlinesurveys.ac.uk (drivs av Jisc) och sedan överföras till säkra servrar vid University of Leicester. Data från alla frågeformulär kommer sedan att lagras på en säker server i University of Leicester. All personlig information på www.onlinesurveys.ac.uk (som drivs av Jisc) kommer att raderas efter 15 månader. Varje deltagare med typ 1-diabetes kommer att tilldelas en unik anonym identifierare. PP1D kommer att tilldelas en associerad anonym unik identifierare. Koden för anonymisering kommer att lagras separat i en excel-fil i en lösenordsskyddad dator vid University of Leicester.

Semistrukturerade intervjuer:

Cirka 15 deltagare med typ 1-diabetes och 15 PP1D kommer att ombes delta i semistrukturerade kvalitativa intervjuer >3 månader efter att personen med typ 1-diabetes påbörjat HCL. Informerat samtycke kommer att tas innan intervjuerna påbörjas. Alla deltagare kommer att ha möjlighet att när som helst dra sig ur studien utan att deras vanliga vård påverkas. Intervjuer kommer att genomföras per telefon eller via videosamtal (Microsoft-team). Detta kommer att bero på deltagarnas preferenser och på covid-19-reglerna vid tidpunkten för intervjun. Intervjun kommer att äga rum på ett stängt kontor för sekretess- och integritetsskäl.

I början av intervjun kommer intervjuaren att ange deltagarnas ID-nummer för att säkerställa att deltagaren förblir anonym. Intervjuerna kommer att spelas in på en krypterad digital röstinspelare och transkriberas ordagrant av en oberoende transkriberare. Ljudinspelningar kommer att raderas när de transkriberats. Transkriptionerna kommer att lagras säkert i en lösenordssäkrad University of Leicester-enhet. Detaljer kommer att anonymiseras.

Ämnen som kommer att behandlas i intervjun inkluderar men är inte begränsade till effekten av HCL på glukoskontroll, tid som ägnas åt att hantera diabetes, enhetsspecifika problem, livet utanför diabetes (relationer, arbete och fritid), humör, välbefinnande, sömn, nackdelar och utmaningar med systemen. Intervjun beräknas ta mellan 30 och 60 minuter. Varje intervju kommer att underlättas av en utbildad kvalitativ forskare. Intervjuaren kommer att vara baserad på University of Leicester. Forskaren kommer att övervakas av en kvalitativ ledare, båda baserade vid Leicester diabetesforskningscenter.

Intervjuerna kommer inte att innehålla ämnen som är känsliga eller pinsamma för individen och vi räknar inte med att deltagarna kommer att bli upprörda av frågorna. Om en deltagare blir upprörd kommer forskaren att avbryta intervjun och en av medlemmarna i forskargruppen kommer att erbjuda omedelbart stöd för att bedöma om de känner sig okej och trygga. Om deltagaren kan fortsätta, kommer intervjun att återupptas. Om de inte kan fortsätta kommer intervjun att avbrytas (eller så tas deltagaren bort från diskussionen). De kommer att uppmuntras att kontakta sin husläkare vid behov, eller att kontakta en medlem av sjukvårdsteamet för ytterligare råd/stöd.

Dataanalyser för frågeformulär:

Dr Tomás Griffin kommer att leda dataanalyser. I korthet kommer alla analyser att utföras med R V3.2.0/SPSS/Minitab/GraphPad. Sammanfattande statistik över kontinuerliga variabler kommer att ges som medelvärde (standardavvikelse) och frekvenser (procentsatser) för kategoriska variabler. Sammanfattande statistik över data som inte är normalfördelad kommer att tillhandahållas av medianer (interkvartilintervall och minimum/maximum).

Analys av semistrukturerade intervjuer

Data från de kvalitativa intervjuerna kommer att analyseras med hjälp av tematiska analyser, med hjälp av metoden för ständig jämförelse. Med hjälp av en kvalitativ dataindexeringsprogramvara (NVivo12) kommer data att analyseras och nyckelteman kommer att genereras.

Studiemiljö:

Detta är en fenomenologisk studie med fjärrdatainsamling. Personer med typ 1-diabetes som deltar i den NHS England-stödda pilotutbyggnaden av hybridbehandling med sluten slinga insulinpump på 21 vuxenplatser kommer att bjudas in att delta. Kliniker på de kliniska platserna kommer att förse personer som deltar i HCL-piloten eller som är på HCL-terapi med ett pappersblad för studien på kliniken eller mejla flygbladet till deltagaren. Flyern kommer att innehålla en e-postadress som deltagarna i HCL-piloten kommer att bjudas in till e-post för att få mer information om studien. Detta flygblad kommer även att delas via sociala medier t.ex. Leicester Diabetes Centre, ABCD, DTN och Kings Facebook- och Twitter-sidor, patientgrupper och nationella/internationella organisationer som DTN. När personen på HCL-terapi kontaktar e-postadressen kommer de att skickas en länk till patientinformationsbroschyren och samtyckesformuläret. Forskargruppen kommer att vara baserad inom Diabetes Research Center vid University of Leicester. All data kommer att samlas in och lagras på Leicesters webbplats.