Impatto dei sistemi ibridi a circuito chiuso nelle persone con diabete di tipo I (ProHCL)

Sfondo:

Il diabete di tipo 1 (T1D) è una condizione autoimmune complessa che dura tutta la vita, caratterizzata dalla distruzione delle cellule beta del pancreas. Non esiste una cura. La gestione del diabete di tipo I impone l'uso di insulina esogena e il monitoraggio frequente (>8 volte al giorno) dei livelli di glucosio nel sangue per ottenere un buon controllo glicemico. Oltre 42 fattori influenzano i livelli di glucosio nel sangue (www.diatribe.org). I fattori che influenzano i livelli di glucosio nel sangue includono ma non sono limitati a: esercizio/attività, assunzione dietetica, altri farmaci, altre malattie, ambiente, comportamento e decisioni. Il corretto dosaggio di insulina per ottenere un controllo ottimale della glicemia è complesso e richiede che la persona tenga conto di molteplici fattori prevedibili e spesso imprevedibili.

L'autogestione continua per tutta la vita è un fardello inesorabile, con le persone che spesso trovano difficile farcela [1] - non c'è "vacanza". Il T1D è associato a una qualità della vita e al funzionamento quotidiano significativamente inferiori ed è stato associato a un aumento dei tassi di depressione[2, 3], non solo nelle persone con diabete ma anche nei loro partner [4]. Queste associazioni con il disagio specifico del diabete, la depressione, l'ansia e il benessere generale sono peggiori con HbA1c più elevato [5] (una misura del controllo del glucosio a lungo termine che è associato al rischio di complicanze). L'angoscia del diabete come "reazioni psicologiche negative significative correlate a carichi emotivi e preoccupazioni specifiche dell'esperienza di un individuo nel dover gestire una malattia cronica grave, complicata ed esigente come il diabete". (ADA). L'angoscia del diabete è prevalente (incidenza a 9 mesi del 54,4% tra gli adulti con diabete di tipo I) [8]. Alti punteggi di sofferenza del diabete associati alla natura inesorabile del diabete sono associati a HbA1c più elevati, autogestione e scelte dietetiche/stile di vita [9].

L'ipoglicemia è la complicanza acuta più comune della terapia insulinica per il diabete di tipo 1 ed è ampiamente riconosciuta come uno dei principali ostacoli al raggiungimento di un controllo ottimale del glucosio. Anche la paura dell'ipoglicemia è un fattore importante che contribuisce all'ansia e al disagio del diabete e che spesso costituisce un ostacolo per le persone al raggiungimento dei livelli di glucosio target.

NICE attualmente raccomanda più iniezioni giornaliere come terapia di scelta inizialmente per tutti gli adulti con T1D. Ciò richiede loro di misurare la glicemia 4-10 volte al giorno e utilizzare abilità di autogestione come il conteggio dei carboidrati e gli aggiustamenti appropriati per l'esercizio, la malattia e lo stress ecc. Per regolare la quantità di insulina somministrata da più iniezioni durante il giorno. L'insulina di solito consiste in insulina ad azione prolungata assunta una o due volte al giorno (basale) e insulina ad azione rapida assunta ad ogni pasto o per correggere letture glicemiche elevate tra i pasti (boli). Negli ultimi anni sono emerse numerose nuove tecnologie per aiutare le persone con T1D a ottenere un migliore controllo del glucosio e anche migliorare la qualità della vita e ridurre il peso della convivenza con il diabete. Le pompe per insulina, chiamate anche infusione sottocutanea continua di insulina (CSII) sono dispositivi di piccole dimensioni che infondono continuamente insulina ad azione rapida per fornire l'insulina basale e l'utente può utilizzare i pulsanti sulla macchina per prelevare boli piccoli e precisi per coprire pasti o correzioni.

In termini di monitoraggio della glicemia, negli ultimi 2 anni si è diffuso l'uso del monitoraggio della glicemia Flash. Consiste in un piccolo dispositivo a forma di disco, delle dimensioni di una moneta da 2 sterline, in grado di misurare continuamente il glucosio nel tessuto sottocutaneo. L'utente deve "far scorrere" un lettore o il proprio telefono sul dispositivo per ottenere un valore glicemico e ottenere anche informazioni sulle ultime 8 ore di glucosio e in quale direzione sta andando (su o giù). Alcune persone hanno anche accesso a monitor continui del glucosio in tempo reale che forniscono una lettura continua su un lettore o uno smartwatch e possono anche avere allarmi o avvisi che avvertono l'individuo quando i livelli di glucosio raggiungono livelli predeterminati. È stato dimostrato che tutte queste tecnologie riducono l'HbA1c e l'ipoglicemia e migliorano gli esiti chiave riferiti dai pazienti come la qualità della vita, il disagio del diabete e la paura dell'ipoglicemia.

Un sistema ibrido a circuito chiuso (HCL) (noto anche come somministrazione automatizzata di insulina o pancreas artificiale) è il passo successivo e la terapia più innovativa per la gestione del diabete di tipo 1. Un sistema HCL combina il monitoraggio continuo del glucosio in tempo reale (rtCGM) con una pompa per insulina. Ogni sistema HCL ha un algoritmo diverso che regola la quantità di insulina erogata dalla pompa ogni pochi minuti utilizzando i dati sulla glicemia in tempo reale dall'rtCGM, per aiutare a mantenere i livelli di glicemia entro un intervallo normale [10]. Ogni sistema richiede quantità diverse di interazione dell'utente; tutti i sistemi suggeriscono che per ottenere un migliore controllo glicemico l'utente inserisca la quantità di carboidrati (nel cibo) - in modo che la persona possa somministrare un bolo di insulina per il pasto. Gli HCL disponibili in commercio includono Medtronic 780G, Tandem Control-IQ Hybrid Closed-Loop System e CamAPS FX. L'iDCL Trial Research Group ha dimostrato che l'uso di sistemi ibridi a circuito chiuso per sei mesi nelle persone con diabete di tipo 1 è associato a una percentuale maggiore di tempo nel range e migliora il controllo glicemico [11]. Esistono tre sistemi HCL attualmente disponibili in commercio nel Regno Unito: il sistema Medtronic 780G, il sistema Tandem ControliQ e il sistema CAMAPS Fx. Tutti sono stati testati in studi clinici e sono approvati dall'MHRA [12].

Sebbene studi precedenti abbiano valutato i benefici dell'HCL sul controllo del glucosio, ci sono dati limitati dall'uso nel mondo reale del loro impatto sui principali risultati riportati dai pazienti. Lo studio iDCL ha dimostrato che nelle persone con diabete di tipo 1 negli Stati Uniti, l'uso di HCL è stato associato ad alcuni migliori risultati riportati dai pazienti [13], ma questi dati potrebbero non riflettere i benefici osservati negli scenari del mondo reale che includono persone con livelli di partenza molto più elevati HbA1c.

L'NHS ha recentemente annunciato un lancio pilota di sistemi ibridi a circuito chiuso disponibili in commercio per un massimo di 1000 persone affette da diabete di tipo 1 che attualmente hanno un controllo del glucosio subottimale HbA1c 8,5% (70mmol/mol) o superiore nonostante l'attuale trattamento con pompe per insulina come così come il monitoraggio flash del glucosio (o monitoraggio continuo del glucosio)[14]. Questo progetto pilota includerà 21 siti per adulti elencati nella tabella 1. A un massimo di 50 persone con T1D in ciascun sito verrà offerta l'opportunità di utilizzare un sistema HCL approvato commercialmente per un massimo di un anno. I dati sulla glicemia (HbA1c, tempo in intervalli (tempo superiore a 10 mmol/l, tempo compreso tra 3,9 e 10 mmol/l, tempo inferiore a 3,0 e 3,9 mmol/l) nonché esiti quali ricoveri per chetoacidosi diabetica (DKA) o grave l'ipoglicemia (SH) viene raccolta nell'ambito di un audit nazionale condotto dall'Associazione dei diabetologi clinici britannici (ABCD) che ha anche completato gli audit sull'introduzione nazionale di altre terapie.

Tuttavia, questo audit non raccoglierà gli esiti riportati dai pazienti che non fanno parte della raccolta di dati clinici di routine.

Tabella 1: Elenco dei siti per adulti che partecipano al progetto pilota NHS HCL.

Birmingham Hospital Trust County Durham and Darlington HT Derby and Burton University HT Guys and St Thomas Harrogate District Hospital Imperial College London Ipswich Hospital Trust Kings College Hospital Trust Leicester University Hospital Manchester Royal Newcastle Hospital North Bristol Hospital Trust Oxford University Hospital Portsmouth Hospital University Trust Royal Liverpool Royal Surrey Hospital Trust Sheffield Hospital Trust St Helens and Knowsley Sussex University Hospital University Hospital Dorset Warrington and Halton Hospital Trust West Hertfordshire Hospital Trust Whittington Hospital Yeovil District Foundation Trust

Questo pilota ci offre l'opportunità ideale per esplorare l'impatto dell'HCL sui risultati riportati dai pazienti in un contesto reale e rivedere i risultati che sono importanti per le persone con diabete di tipo 1 e le loro famiglie. A causa del costo significativo e del coinvolgimento dell'utente richiesti per ottenere risultati glicemici eccellenti, è importante esplorare l'esperienza dell'utente (positiva o negativa). I risultati di interesse includono l'angoscia del diabete, la depressione, la paura dell'ipoglicemia e l'usabilità del sistema. Se l'HCL dovesse portare a miglioramenti in questi marcatori, potrebbe influenzare il finanziamento in corso dell'HCL da parte del NHS e di altre organizzazioni sanitarie a livello internazionale.

Questo studio differirà da altri studi pubblicati sull'HCL in letteratura, poiché i partecipanti utilizzeranno già microinfusori per insulina e monitoraggio flash del glucosio, ma soprattutto avranno livelli di glucosio iniziali molto più alti rispetto a quelli riportati in altri studi.

A livello internazionale, esistono studi del mondo reale che esaminano l'impatto di diversi sistemi HCL sugli indici glicemici. Tuttavia, esiste una letteratura limitata sull'impatto dell'HCL sugli esiti riportati dai pazienti.

Proponiamo uno studio con metodi misti che arruolerà persone dal pilota NHS HCL e sarà composto da due parti. Inizialmente, avevamo pianificato di reclutare 190 persone con diabete in terapia con HCL come parte del progetto pilota NHS. Sfortunatamente, a causa dell'annuncio improvviso del progetto pilota del NHS e della breve finestra per l'onboarding delle persone con diabete, è stato possibile reclutare solo 17 partecipanti al nostro progetto di studio originale (ovvero il partecipante ha completato un questionario prima di iniziare la terapia con HCL). La maggior parte delle persone era già in terapia con HCL quando è iniziato il reclutamento.

Pertanto, per acquisire i cambiamenti nei risultati riportati dai pazienti, prevediamo di raccogliere dati esclusivamente dopo che la persona è stata in terapia con HCL per> 3 mesi, uno studio trasversale di persone in terapia con HCL e dei loro partner. La prima parte prevede di chiedere alle persone con diabete di tipo I e PP1D di completare una serie di questionari convalidati e un questionario su misura su una varietà di risultati che si sono dimostrati importanti per le persone con diabete di tipo I e le loro famiglie. Chiederemo ai partecipanti di completare questi questionari> 3 mesi dopo l'inizio della terapia con HCL. Ai partecipanti verrà data l'opportunità di esprimere interesse a partecipare a un colloquio semi-strutturato una tantum. Un sottogruppo di questi partecipanti (e il PP1D associato) sarà invitato a partecipare a interviste qualitative a 3 mesi dall'inizio dell'HCL. Le interviste esploreranno una serie di domande riguardanti l'esperienza delle persone e gli esiti dell'HCL.

Fondamento logico:

HCL è una tecnologia costosa che richiede un input significativo da parte dell'utente per funzionare correttamente. Sebbene sappiamo che l'HCL migliora il controllo glicemico nelle persone con diabete di tipo 1, esiste una letteratura limitata sull'impatto dell'HCL sulla vita quotidiana delle persone, in particolare nel Regno Unito, ad esempio sonno, paura dell'ipoglicemia, sofferenza del diabete. Le informazioni ottenute rispondendo alla nostra importante domanda di ricerca forniranno dati chiave per i responsabili politici in merito all'impatto dell'HCL sulla vita delle persone che vivono con il diabete e dei loro partner e l'importanza del finanziamento continuo della terapia HCL.

Dalla revisione della letteratura, abbiamo identificato significative lacune di conoscenza in termini di ricerca qualitativa in HCL. Prevediamo che le interviste condotte nell'ambito di questa ricerca sia con una persona che vive con diabete di tipo I che con PP1D accoppiato si aggiungeranno in modo significativo alla letteratura esistente e forniranno ulteriori informazioni sull'impatto psicosociale dell'HCL, nonché sulle attività quotidiane individuali e sul rapporto con il PP1D.

Domanda di ricerca:

La principale domanda di ricerca di questo studio è valutare l'impatto dell'utilizzo di un sistema ibrido di somministrazione di insulina a circuito chiuso sui risultati riportati dai pazienti nelle persone con diabete di tipo 1 e nei loro partner.

Obbiettivo:

Per eseguire uno studio con metodi misti che valuterà l'impatto dell'utilizzo di un sistema ibrido di somministrazione di insulina a circuito chiuso, il paziente ha riportato risultati nelle persone con diabete di tipo 1 e nei loro partner.

Metodologia:

Questo è uno studio trasversale a metodo misto.

Inviteremo le persone con T1D che sono state selezionate dai loro team clinici a prendere parte al progetto pilota finanziato dal NHS England per il trattamento dell'HCL. Abbiamo sviluppato un volantino che fornirà un indirizzo email di collegamento per lo studio PRO-HCL. Questo volantino sarà condiviso dai team clinici e anche tramite i social media, ad es. le pagine Facebook e Twitter del Leicester Diabetes Centre, ABCD, DTN e Kings. Quando i potenziali partecipanti inviano un'e-mail a questo indirizzo, invieremo loro un collegamento a un sito Web sicuro che contiene la scheda informativa del paziente e il modulo di consenso online. I partecipanti avranno la possibilità di inviare un'e-mail al team dello studio e porre eventuali domande sullo studio. Una volta che i partecipanti hanno completato il consenso informato on-line, verrà chiesto loro di completare alcuni dati personali sul modulo che include il loro indirizzo e-mail, età, etnia, tipo di diabete, stato sentimentale, stato lavorativo, il sito presso cui sono in cura e quale sistema a circuito chiuso stanno utilizzando. Raccoglieremo anche i dati auto-riferiti sull'HBA1c stimato, il tempo nell'intervallo e la percentuale di tempo in ipoglicemia che i pazienti sono in grado di leggere dalla loro app sensore libero/CGM. Ai partecipanti verrà chiesto di stimare il loro intervallo glicemico tipico prima di iniziare la terapia con HCL. Ai partecipanti verrà chiesto di stimare la durata del diabete e il tempo trascorso dall'inizio della terapia con HCL. Ai partecipanti verrà chiesto della loro precedente conoscenza della terapia HCL, dove hanno sentito parlare della terapia HCL, perché hanno deciso di iniziare, eventuali raccomandazioni sul processo di avvio e qualsiasi altro commento aggiuntivo sulla terapia HCL. I partecipanti che ci forniscono dettagli facoltativi per contattare i loro partner potranno inserire i dettagli di contatto dei loro partner. Andranno quindi a rispondere ai questionari di riferimento

Parte 1:

Questionari: utilizzeremo una serie di questionari convalidati e un questionario su misura per valutare gli aspetti chiave degli esiti riportati dai pazienti che potrebbero essere influenzati dall'uso di sistemi ibridi a circuito chiuso. Forniremo anche collegamenti alle persone con T1D per invitare i loro partner a completare anche 3 tre questionari convalidati sviluppati specificamente per i partner di persone con T1D e un questionario su misura..

Parte 2:

Colloqui qualitativi semi-strutturati: utilizzando un campionamento mirato per assicurarci di ottenere partecipanti da una serie di centri e utilizzando dispositivi diversi, inviteremo 15 persone con T1D e 15 partner a prendere parte a colloqui semi-strutturati.

Parte 3:

I partecipanti saranno invitati a condividere le misure auto-riferite del loro controllo del diabete (tempo molto alto, tempo alto, tempo nell'intervallo target, tempo basso e tempo molto basso), glucosio medio, indicatore di gestione del glucosio (GMI), variabilità del glucosio, % tempo CGM è attivo). Ai partecipanti verrà chiesto di stimare il loro intervallo glicemico tipico prima di iniziare la terapia con HCL.

Questionari:

I questionari saranno ospitati su una piattaforma online sicura (www.onlinesurveys.ac.uk gestita da Jisc) ampiamente utilizzata per gli studi sui questionari.

I questionari da somministrare alle persone con diabete di tipo 1 che parteciperanno al pilota NHS HCL sono:

• Punteggio d'oro
• Questionario sulla salute del paziente-9 (PHQ-9)
• Diabetes distress score-T1
• Scala di confidenza dell'ipoglicemia
• Sondaggio INSPIRE
• EQ5D5L
• DTSQc e DTSQ
• Questionario su misura utilizzando domini importanti per le persone con diabete
• Scala di usabilità del sistema

Gold Score: Questo è ampiamente utilizzato in ambito clinico ed è uno strumento ben validato per valutare il rischio di ipoglicemia grave [15].

PHQ-9: questo è uno strumento validato e ampiamente utilizzato per lo screening della depressione ed è ampiamente utilizzato in letteratura e nel NHS [16].

DDS-T1: questo questionario di 28 voci viene utilizzato per misurare il disagio del diabete nelle persone con T1D.

Scala di confidenza dell'ipoglicemia: questa scala è stata sviluppata per misurare la paura dell'ipoglicemia ed è stata utilizzata in un altro ampio studio sull'HCL: l'iDCL [13].

Sondaggio Inspire: il sondaggio INSPIRE è stato sviluppato specificamente per l'uso in studi che utilizzano la somministrazione automatizzata di insulina o labbra chiuse ibride ed è raccomandato dalla FDA.

EQ5D-5L: questo è un questionario ampiamente utilizzato che misura l'impatto di una condizione di salute cronica sul funzionamento quotidiano. Questo strumento è ampiamente utilizzato dalle autorità di rimborso quando si considera l'impatto economico sanitario di un intervento.

Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (DTSQs) e Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire change version (DTSQc): il questionario, ampiamente utilizzato negli studi clinici, è progettato per valutare il cambiamento nella soddisfazione per un nuovo trattamento del diabete.[17] Questionario su misura: domande su misura per valutare in che modo la terapia con HCL ha influito sui risultati riportati dai pazienti utilizzando domini che si sono dimostrati importanti per le persone con diabete [18, 19] Scala di usabilità del sistema: questo è uno strumento affidabile per misurare l'usabilità di nuovi dispositivi e consiste di un questionario per gli inquilini con cinque possibili opzioni di risposta. Ci permette di valutare una varietà di prodotti e dei loro componenti.

Questi questionari richiederanno ai partecipanti 25-45 minuti per essere completati.

I partner di persone con T1D (PPT1D) saranno invitati a completare tre questionari convalidati che sono stati sviluppati appositamente per i partner e un questionario su misura:

• DDS - partner
• HCS - partner
• ISPIRARE - partner
• Questionario su misura: domande su misura per valutare in che modo la terapia con HCL ha influito sui risultati riportati dai pazienti utilizzando domini che si sono dimostrati importanti per le persone con diabete [18, 19] Questi questionari sono stati selezionati con il contributo del nostro gruppo PPI e dovrebbero prendere partner 15- 20 minuti per completare.

I dettagli del partecipante verranno inizialmente archiviati su www.onlinesurveys.ac.uk (gestito da Jisc) e quindi trasferiti su server sicuri presso l'Università di Leicester. I dati di tutti i questionari verranno quindi archiviati su un server sicuro presso l'Università di Leicester. Tutti i dati personali su www.onlinesurveys.ac.uk (gestito da Jisc) verranno cancellati dopo 15 mesi. A ciascun partecipante con diabete di tipo 1 verrà assegnato un identificatore anonimo univoco. Al PP1D verrà assegnato un identificatore univoco anonimo associato. Il codice per l'anonimizzazione verrà memorizzato separatamente su un file excel in un computer protetto da password presso l'Università di Leicester.

Interviste semi strutturate:

A circa 15 partecipanti con diabete di tipo 1 e 15 PP1D verrà chiesto di partecipare a interviste qualitative semi-strutturate a> 3 mesi dopo che la persona con diabete di tipo 1 inizia l'HCL. Il consenso informato sarà preso prima dell'inizio delle interviste. Tutti i partecipanti avranno la possibilità di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento senza che le loro cure abituali ne risentano. I colloqui verranno svolti telefonicamente o tramite videochiamata (team Microsoft). Ciò dipenderà dalle preferenze dei partecipanti e dalle normative COVID-19 al momento del colloquio. Il colloquio si svolgerà in un ufficio a porte chiuse per motivi di riservatezza e privacy.

All'inizio dell'intervista, l'intervistatore indicherà il numero ID del partecipante per garantire che il partecipante rimanga anonimo. Le interviste saranno registrate audio su un registratore vocale digitale criptato e trascritte testualmente da un trascrittore indipendente. Le registrazioni audio verranno cancellate una volta trascritte. Le trascrizioni verranno archiviate in modo sicuro in un'unità dell'Università di Leicester protetta da password. I dettagli saranno resi anonimi.

Gli argomenti che verranno trattati nell'intervista includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, l'effetto dell'HCL sul controllo del glucosio, il tempo dedicato alla gestione del diabete, i problemi specifici del dispositivo, la vita al di fuori del diabete (relazioni, lavoro e tempo libero), l'umore, il benessere, sonno, inconvenienti e sfide dei sistemi. Si stima che il colloquio durerà tra i 30 ei 60 minuti. Ogni intervista sarà facilitata da un ricercatore qualitativo qualificato. L'intervistatore avrà sede presso l'Università di Leicester. Il ricercatore sarà supervisionato da un responsabile qualitativo, entrambi basati presso il Centro di ricerca sul diabete di Leicester.

Le interviste non includeranno argomenti delicati o imbarazzanti per l'individuo e non prevediamo che i partecipanti saranno turbati dalle domande. Se un partecipante si arrabbia, il ricercatore interromperà l'intervista e uno dei membri del gruppo di ricerca offrirà supporto immediato per valutare se si sente bene e al sicuro. Se il partecipante può continuare, il colloquio riprenderà. Se non sono in grado di continuare, il colloquio verrà interrotto (o il partecipante verrà rimosso dalla discussione). Saranno incoraggiati a contattare il proprio medico di famiglia, se necessario, oa contattare un membro del team sanitario per ulteriori consigli/supporto.

Analisi dei dati per i questionari:

Il dott. Tomás Griffin guiderà l'analisi dei dati. In breve, tutte le analisi verranno eseguite utilizzando R V3.2.0/SPSS/Minitab/GraphPad. Le statistiche riassuntive delle variabili continue saranno fornite dalla media (deviazione standard) e dalle frequenze (percentuali) per le variabili categoriali. Le statistiche riassuntive dei dati che non sono normalmente distribuiti saranno fornite dalle mediane (intervallo interquartile e minimo/massimo).

Analisi delle interviste semi-strutturate

I dati delle interviste qualitative saranno analizzati mediante analisi tematiche, informate dal metodo del confronto costante. Utilizzando un software di indicizzazione qualitativa dei dati (NVivo12), i dati verranno analizzati e verranno generati temi chiave.

Ambiente di studio:

Questo è uno studio fenomenologico con raccolta di dati a distanza. Saranno invitate a partecipare le persone con diabete di tipo 1 che stanno partecipando al lancio pilota supportato dal NHS England della terapia ibrida con microinfusore per insulina a circuito chiuso in 21 siti per adulti. I medici presso i siti clinici forniranno alle persone che partecipano al progetto pilota HCL o che sono in terapia HCL un volantino cartaceo per lo studio presso la clinica o e-mail il volantino al partecipante. Il volantino includerà un indirizzo e-mail a cui i partecipanti al progetto pilota HCL saranno invitati a inviare un'e-mail per ricevere maggiori dettagli sullo studio. Questo volantino sarà condiviso anche tramite i social media, ad es. le pagine Facebook e Twitter del Leicester Diabetes Centre, ABCD, DTN e Kings, gruppi di difesa dei pazienti e organizzazioni nazionali/internazionali come DTN. Una volta che la persona in terapia HCL contatta l'indirizzo e-mail, le verrà inviato un collegamento al foglio illustrativo per il paziente e al modulo di consenso. Il gruppo di ricerca avrà sede all'interno del Centro di ricerca sul diabete dell'Università di Leicester. Tutti i dati saranno raccolti e conservati presso la sede di Leicester.