Neoadjuvant lurbinectedin och preoperativ strålning för behandling av mjukdelssarkom

Inklusionskriterier:

1. Måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av lokalt avancerat mjukdelssarkom i extremitet, bål eller retroperitoneum som är resektabelt och för vilket preoperativ strålbehandling anses lämplig.

   1. Inklusive metastaserande (stadium IV) sjukdom för vilken strålbehandling och kirurgisk resektion av primärtumören är indicerade.
   2. Grad 1 myxoid liposarkom kan inkluderas om preoperativ strålbehandling anses lämplig.
   3. För alla andra sarkom kommer endast grad 2 eller 3 att inkluderas.
2. De med lokalt återkommande sarkom efter enbart operation är berättigade till inskrivning om andra inklusionskriterier är uppfyllda.
3. Måste ha en mätbar sjukdom definierad som en tumörstorlek minst >= 5 cm i den längsta diametern mätt med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) för vilken strålning är möjlig och indikerad.
4. Ålder >=18 år.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus <= 1 (Karnofsky ≥ 70%).

6. Uppvisar adekvat organfunktion inom 21 dagar efter dag 1 enligt definitionen nedan:

   1. Hemoglobin >= 9,0 g/dL.
   2. protrombintid (PT) (eller International Normalized Ratio (INR)) och partiell tromboplastintid (PTT) (eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT)) <1,5 x övre normalgräns (ULN).
   3. Absolut neutrofilantal >=1 500/mikroliter (mcL).
   4. Blodplättar >=100 000/mcL.
   5. Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser, såvida det inte är förhöjt på grund av Gilberts syndrom och direkt bilirubin är inom normala gränser.
   6. Aspartataminotransferas (AST)/serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT)<=3 X institutionell övre normalgräns.
   7. Alaninaminotransferas (ALT)/serumglutamin-pyrodruvtransaminas (SGPT) <=3 X institutionell övre normalgräns.
   8. Alkaliskt fosfatas (ALP) < 2,5 × ULN.
   9. Kreatinin <= 2 x inom institutionell övre gräns för normal ELLER kreatininclearance Glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation, såvida det inte finns data som stöder säker användning vid lägre njurfunktionsvärden, inte lägre än 30 ml/min/1,73 m^2.
7. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
8. Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade individer på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie.
9. För deltagare med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indikerat.
10. Individer med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För individer med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd.
11. Individer med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning.

12. Effekterna av Lurbinectedin på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom det är känt att Lurbinectedin som används i denna studie är teratogent, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (två preventivmetoder inklusive hormonella preventivmetoder och barriärmetoder för preventivmedel) under hela studiens deltagande och för 6 månader efter senaste administrering av studiebehandling. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. En kvinna anses vara i fertil ålder (oavsett sexuell läggning, har genomgått en tubal ligering eller förblir celibat efter eget val) om hon uppfyller följande kriterier:

    • är postmenarkal,
    • inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (>= 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet), och
    • inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagning av äggstockar och/eller livmoder). - Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter den senaste administreringen av studiebehandlingen.

Exklusions kriterier:

1. Har följande histologiska subtyper: gastrointestinal stromal tumör (GIST), desmoid, Ewing-sarkom, bensarkom, Kaposi-sarkom.
2. Tidigare behandling med trabectedin eller lurbinectedin.
3. Tidigare strålbehandling överstigande 20 Gray (Gy) konventionell fraktionerad strålbehandling (RT) till platsen för den aktuella diagnosen sarkom. Ingen överlappning med tidigare strålningsfält som överstiger 20 Gy är tillåten.
4. Får för närvarande behandling i en annan invasiv prövningsapparat eller läkemedelsstudie, eller mindre än 30 dagar efter avslutad behandling med en annan prövningsapparat eller läkemedelsstudie(r).
5. Känd sjukdom i centrala nervsystemet (CNS), förutom behandlade hjärnmetastaser: Behandlade hjärnmetastaser definieras som att de inte har några tecken på progression eller blödning efter behandling och inget pågående behov av dexametason, vilket fastställts genom klinisk undersökning och hjärnavbildning (MRT eller CT) under visningsperioden. Antikonvulsiva medel (stabil dos) är tillåtna. Behandling för hjärnmetastaser kan innefatta strålbehandling av hela hjärnan (WBRT), strålkirurgi (RS); Gammakniv, linjär partikelaccelerator (LINAC) eller motsvarande) eller en kombination som bedöms lämplig av den behandlande läkaren. Deltagare med CNS-metastaser som behandlats med neurokirurgisk resektion eller hjärnbiopsi utförd inom 3 månader före dag 1 kommer att exkluderas.
6. Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som lurbinectin.
7. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
8. Deltagare på starka eller måttliga cytokrom P450 (CYP)3A-inducerare eller hämmare och kan inte ersättas med andra läkemedel.
9. Deltagare med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är berättigade till denna studie.
10. Har fått systemiska anticancerterapier inom 3 veckor efter första dosen, strålning inom 2 veckor eller antikroppsbehandling inom 4 veckor. Samtidig administrering av luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH)-analoger för prostatacancer och somatostatinanaloger för neuroendokrina tumörer är tillåten enligt standarden för vård.
11. Har inte återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi till <= grad 1 eller baseline (annat än alopeci).
12. Tar för närvarande emot andra undersökningsmedel.
13. Varje samtidig sjukdom skulle enligt utredarens åsikt påverka behandlingsföljsamheten.
14. Deltagare som behöver samtidig antiemetisk aprepitant eller någon annan Neurokinin 1 (NK1) antagonist eller relaterade substans P-antagonister (förutom rolapitant).
15. Gravida deltagare utesluts från denna studie eftersom lurbinectin har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Kvinnor i fertil ålder (definition enligt ovan) måste genomgå ett uringraviditetstest enligt institutionella riktlinjer inom 7 dagar före dag 1 av studiebehandlingen. Deltagare med positivt uringraviditetstest utesluts.
16. Ammande deltagare utesluts från denna studie eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med lurbinectedin, amning bör avbrytas om mamman behandlas med lurbinectedin och i 2 veckor efter den sista dos.
17. Deltagare i fertil ålder som är ovilliga att använda minst två mycket effektiva preventivmetoder under studiebehandlingen och i 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
18. Deltagare med en känd historia av kollagenkärlsjukdom på aktiv terapi.