先天性心脏病的遗传学

先天性心脏病 (CHD) 是最常见的出生缺陷类型，但 CHD 的病因在很大程度上仍不清楚。 已经利用多种遗传方法发现了综合征性和非综合征性 CHD 的遗传原因（Yasuhara 和 Garg，2021）。 大多数这些遗传原因是通过研究患有常染色体显性先天性心脏病的大家族发现的，我的实验室过去曾成功地使用过这种方法（Garg，2003 年；Garg 2005 年；Pan，2009 年；Bennett，2022 年）。 尽管这些位置克隆方法非常强大，但它们受到多代谱系稀有性的限制，并且仅限于允许产生大量亲属的较温和形式的冠心病。

传统上用于确定 CHD 遗传原因的另一种方法是筛查大量患有散发性（非家族性）CHD 病例的遗传异常（CHD 候选基因的核苷酸序列变异或染色体拷贝数变化）涉及冠心病候选基因）。 这项工作一直很乏味，因为大量候选基因被认为可能与人类冠心病有关（Choudhury 和 Garg，2022）。 尽管这种方法取得了成功（Schluterman，2007 年；Maitra，2010 年；Chang，2013 年；Bonachea，2014 年），但它也仅限于候选基因列表。

全外显子组测序 (WES) 是一种下一代测序技术，可以对所有表达的基因进行测序。 除了其他几个团队（LaHaye，2016 年；Gordon，2022 年），我们的团队一直在利用 WES 技术发现 CHD 基因。 在我们对 CHD 基因发现的分析中，我们的小组已经取得进展，利用全基因组测序 (WGS)，这是一种下一代测序技术，可以对所有遗传物质（包括未在 WES 中测序的基因组区域）进行测序。 因此，这些测序方法可应用于多重家族和散发病例队列，以公正的方式鉴定冠心病的遗传原因。 基因组测序取决于运行测序和控制数据管道的人员的技术和生物信息学实力。 全国儿童医院 (NCH) 的基因组医学研究所技术娴熟，并开发了自己强大的数据管道 (Kelly, 2015)。 WGS 是一种强大的遗传工具，可以单独使用或与其他类型的遗传分析结合使用，以提高这些研究的产量。