Genetik angeborener Herzfehler

Angeborene Herzfehler (KHK) sind die häufigste Art von Geburtsfehlern, aber die Ätiologie von KHK ist noch weitgehend unbekannt. Genetische Ursachen wurden sowohl für die syndromale als auch für die nicht-syndromale CHD unter Verwendung mehrerer genetischer Ansätze entdeckt (Yasuhara und Garg, 2021). Die meisten dieser genetischen Ursachen wurden durch die Untersuchung großer Familien mit autosomal dominanten angeborenen Herzfehlern gefunden, und mein Labor hat diese Methodik in der Vergangenheit erfolgreich angewendet (Garg, 2003; Garg 2005; Pan, 2009; Bennett, 2022). Obwohl diese positionellen Klonierungsansätze sehr leistungsfähig sind, sind sie durch die seltene Natur von Stammbäumen mit mehreren Generationen und auf mildere Formen von CHD beschränkt, die die Erzeugung großer Verwandtschaften ermöglicht haben.

Die andere Methode, die traditionell verwendet wird, um genetische Ursachen von KHK zu identifizieren, ist das Screening großer Populationen von Kindern mit sporadischen (nicht familiären) Fällen von KHK auf genetische Anomalien (Nukleotidsequenzvariationen in Kandidatengenen für KHK oder auf Änderungen der chromosomalen Kopienzahl). die KHK-Kandidatengene beinhalten). Diese Arbeit war langwierig, da eine große Anzahl von Kandidatengenen als potenziell verantwortlich für CHD beim Menschen angesehen wurden (Choudhury und Garg, 2022). Obwohl dieser Ansatz erfolgreich war (Schluterman, 2007; Maitra, 2010; Chang, 2013; Bonachea, 2014), ist er auch auf die Kandidatengenlisten beschränkt.

Whole Exome Sequencing (WES) ist eine Sequenzierungstechnologie der nächsten Generation, die die Sequenzierung aller exprimierten Gene ermöglicht. Unsere Gruppe hat neben mehreren anderen (LaHaye, 2016; Gordon, 2022) die WES-Technologie für die Entdeckung von CHD-Genen eingesetzt. Unsere Gruppe hat Fortschritte bei der Verwendung von Whole Genome Sequencing (WGS), einer Sequenzierungstechnologie der nächsten Generation, die die Sequenzierung des gesamten genetischen Materials (einschließlich genomischer Regionen, die nicht in WES sequenziert werden) in unserer Analyse für die CHD-Genentdeckung ermöglicht. Daher können diese Sequenzierungsmethoden auf multiple Familien und Kohorten sporadischer Fälle angewendet werden, um genetische Ursachen von KHK unvoreingenommen zu identifizieren. Die Genomsequenzierung hängt von den technischen und bioinformatischen Fähigkeiten des Personals ab, das die Sequenzierung durchführt und die Datenpipeline kontrolliert. Das Institute of Genomic Medicine am Nationwide Children's Hospital (NCH) ist sowohl technisch versiert als auch hat seine eigene leistungsstarke Datenpipeline entwickelt (Kelly, 2015). WGS ist ein leistungsstarkes genetisches Werkzeug, das isoliert oder in Verbindung mit anderen Arten der genetischen Analyse verwendet werden kann, um den Ertrag dieser Untersuchungen zu erhöhen.