Synnynnäisen sydänsairauden genetiikka

Synnynnäinen sydänsairaus (CHD) on yleisin syntymävikojen tyyppi, mutta sepelvaltimotaudin etiologia on suurelta osin tuntematon. Geneettisiä syitä on löydetty sekä syndroomasta että ei-syndromisesta CHD:stä käyttämällä useita geneettisiä lähestymistapoja (Yasuhara ja Garg, 2021). Suurin osa näistä geneettisistä syistä on löydetty tutkimalla suuria perheitä, joilla on autosomaalisesti hallitseva synnynnäinen sydänsairaus, ja laboratorioni on käyttänyt tätä menetelmää menestyksekkäästi aiemmin (Garg, 2003; Garg 2005; Pan, 2009; Bennett, 2022). Vaikka nämä paikannuskloonausmenetelmät ovat erittäin tehokkaita, niitä rajoittaa usean sukupolven sukutaulujen harvinainen luonne ja ne rajoittuvat sepelvaltimotaudin lievempiin muotoihin, jotka ovat mahdollistaneet suurten sukulaisten syntymisen.

Toinen menetelmä, jota on perinteisesti käytetty sepelvaltimotaudin geneettisten syiden tunnistamiseen, on seulonta suurista lapsipopulaatioista, joilla on satunnaisia ​​(ei-perheperäisiä) CHD-tapauksia geneettisten poikkeavuuksien varalta (nukleotidisekvenssivaihtelut CHD-ehdokasgeeneissä tai kromosomaalisten kopiomäärämuutosten joihin liittyy CHD-kandidaattigeenejä). Tämä työ on ollut tylsää, koska useiden ehdokasgeenien on katsottu olevan mahdollisesti vastuussa CHD:stä ihmisillä (Choudhury ja Garg, 2022). Vaikka tämä lähestymistapa on onnistunut (Schluterman, 2007; Maitra, 2010; Chang, 2013; Bonachea, 2014), se rajoittuu myös ehdokasgeeniluetteloihin.

Koko exome -sekvensointi (WES) on seuraavan sukupolven sekvensointitekniikka, joka mahdollistaa kaikkien ilmennettyjen geenien sekvensoinnin. Ryhmämme on useiden muiden (LaHaye, 2016; Gordon, 2022) lisäksi hyödyntänyt WES-teknologiaa CHD-geenien löytämisessä. Ryhmämme on edennyt hyödyntämään koko genomin sekvensointia (WGS), seuraavan sukupolven sekvensointitekniikkaa, joka mahdollistaa kaiken geneettisen materiaalin sekvensoinnin (mukaan lukien genomiset alueet, joita ei sekvensoida WES:ssä) CHD-geenien löytämisen analyysissämme. Siksi näitä sekvensointimenetelmiä voidaan soveltaa moninkertaisiin perheisiin ja satunnaisten tapausten kohortteihin CHD:n geneettisten syiden tunnistamiseksi puolueettomasti. Genominen sekvensointi on riippuvainen sekvensointia ja tietoputkia ohjaavan henkilöstön teknisestä ja bioinformatiikan osaamisesta. Nationwide Children's Hospitalin (NCH) Genomic Medicine -instituutti on sekä teknisesti taitava että kehittänyt oman tehokkaan dataputken (Kelly, 2015). WGS on tehokas geneettinen työkalu, jota voidaan käyttää erikseen tai yhdessä muuntyyppisten geneettisten analyysien kanssa näiden tutkimusten tuoton lisäämiseksi.