Genética de las cardiopatías congénitas

La cardiopatía congénita (CHD) es el tipo más común de defecto de nacimiento, pero la etiología de la CHD sigue siendo en gran parte desconocida. Se han descubierto causas genéticas para la CHD sindrómica y no sindrómica utilizando varios enfoques genéticos (Yasuhara y Garg, 2021). La mayoría de estas causas genéticas se han encontrado mediante el estudio de familias numerosas con cardiopatías congénitas autosómicas dominantes y mi laboratorio ha utilizado con éxito esta metodología en el pasado (Garg, 2003; Garg 2005; Pan, 2009; Bennett, 2022). Aunque estos enfoques de clonación posicional son muy poderosos, están limitados por la naturaleza rara de los pedigríes multigeneracionales y se limitan a formas más leves de CHD que han permitido la generación de grandes familias.

El otro método que se ha utilizado tradicionalmente para identificar las causas genéticas de la cardiopatía coronaria es el cribado de grandes poblaciones de niños con casos esporádicos (no familiares) de cardiopatía coronaria en busca de anomalías genéticas (variaciones en la secuencia de nucleótidos en genes candidatos para cardiopatía coronaria o cambios en el número de copias cromosómicas). que involucran genes candidatos a CHD). Este trabajo ha sido tedioso ya que una gran cantidad de genes candidatos han sido implicados como potencialmente responsables de la CHD en humanos (Choudhury y Garg, 2022). Aunque este enfoque ha tenido éxito (Schluterman, 2007; Maitra, 2010; Chang, 2013; Bonachea, 2014), también se limita a las listas de genes candidatos.

La secuenciación del exoma completo (WES) es una tecnología de secuenciación de próxima generación que permite la secuenciación de todos los genes expresados. Nuestro grupo, además de varios otros (LaHaye, 2016; Gordon, 2022), ha estado utilizando la tecnología WES para el descubrimiento del gen CHD. Nuestro grupo ha progresado hasta utilizar la secuenciación del genoma completo (WGS), una tecnología de secuenciación de próxima generación que permite la secuenciación de todo el material genético (incluidas las regiones genómicas que no están secuenciadas en WES), en nuestro análisis para el descubrimiento del gen CHD. Por lo tanto, estos métodos de secuenciación se pueden aplicar a familias múltiplex y cohortes de casos esporádicos para identificar causas genéticas de CHD de manera imparcial. La secuenciación genómica depende de la destreza técnica y bioinformática del personal que ejecuta la secuenciación y controla la canalización de datos. El Instituto de Medicina Genómica del Nationwide Children's Hospital (NCH) tiene habilidades técnicas y ha desarrollado su propio canal de datos poderoso (Kelly, 2015). WGS es una poderosa herramienta genética que se puede utilizar de forma aislada o junto con otros tipos de análisis genéticos para aumentar el rendimiento de estas investigaciones.