Genetik af medfødt hjertesygdom

Medfødt hjertesygdom (CHD) er den mest almindelige form for fødselsdefekt, men ætiologien af ​​CHD er stort set ukendt. Genetiske årsager er blevet opdaget til både syndromisk og ikke-syndromisk CHD ved hjælp af flere genetiske tilgange (Yasuhara og Garg, 2021). Størstedelen af ​​disse genetiske årsager er fundet ved at studere store familier med autosomal dominant medfødt hjertesygdom, og mit laboratorium har med succes brugt denne metode tidligere (Garg, 2003; Garg 2005; Pan, 2009; Bennett, 2022). Selvom disse positionelle kloningstilgange er meget kraftfulde, er de begrænset af sjældne natur af multi-generations stamtavler og er begrænset til mildere former for CHD, der har muliggjort generering af store slægtninge.

Den anden metode, der traditionelt er blevet brugt til at identificere genetiske årsager til CHD, er screening af store populationer af børn med sporadiske (ikke-familiære) tilfælde af CHD for genetiske abnormiteter (nukleotidsekvensvariationer i kandidatgener for CHD eller for kromosomale kopiantalændringer der involverer CHD-kandidatgener). Dette arbejde har været kedeligt, da et stort antal kandidatgener er blevet impliceret som potentielt ansvarlige for CHD hos mennesker (Choudhury og Garg, 2022). Selvom denne tilgang har været vellykket (Schluterman, 2007; Maitra, 2010; Chang, 2013; Bonachea, 2014), er den også begrænset til kandidatgenlisterne.

Whole exome sequencing (WES) er en næste generations sekventeringsteknologi, der muliggør sekventering af alle de udtrykte gener. Vores gruppe har ud over flere andre (LaHaye, 2016; Gordon, 2022) brugt WES-teknologi til CHD-genopdagelse. Vores gruppe har udviklet sig til at bruge hele genomsekventering (WGS), en næste generations sekventeringsteknologi, der muliggør sekventering af alt genetisk materiale (inklusive genomiske regioner, der ikke er sekventeret i WES), i vores analyse til CHD-genopdagelse. Derfor kan disse sekventeringsmetoder anvendes på multipleksfamilier og kohorter af sporadiske tilfælde for at identificere genetiske årsager til CHD på en upartisk måde. Genomisk sekventering er afhængig af den tekniske og bioinformatiske dygtighed hos det personale, der driver sekventeringen og kontrollerer datapipelinen. Institute of Genomic Medicine på Nationwide Children's Hospital (NCH) er både teknisk dygtige og har udviklet deres egen kraftfulde datapipeline (Kelly, 2015). WGS er et kraftfuldt genetisk værktøj, der kan bruges isoleret eller i forbindelse med andre typer genetiske analyser for at øge udbyttet af disse undersøgelser.