Genética da Doença Cardíaca Congênita

A doença cardíaca congênita (DCC) é o tipo mais comum de defeito congênito, mas a etiologia da DC permanece amplamente desconhecida. Causas genéticas foram descobertas para CHD sindrômica e não sindrômica utilizando várias abordagens genéticas (Yasuhara e Garg, 2021). A maioria dessas causas genéticas foi encontrada estudando grandes famílias com doença cardíaca congênita autossômica dominante e meu laboratório usou com sucesso essa metodologia no passado (Garg, 2003; Garg 2005; Pan, 2009; Bennett, 2022). Embora essas abordagens de clonagem posicional sejam muito poderosas, elas são limitadas pela natureza rara dos pedigrees de várias gerações e são limitadas a formas mais brandas de CHD que permitiram a geração de parentes grandes.

O outro método que tem sido tradicionalmente utilizado para identificar causas genéticas de CHD é a triagem de grandes populações de crianças com casos esporádicos (não familiares) de CHD para anormalidades genéticas (variações na sequência de nucleotídeos em genes candidatos para CHD ou para alterações no número de cópias cromossômicas que envolvem genes candidatos a CHD). Este trabalho tem sido tedioso, pois um grande número de genes candidatos foi implicado como potencialmente responsável por CHD em humanos (Choudhury e Garg, 2022). Embora essa abordagem tenha sido bem-sucedida (Schluterman, 2007; Maitra, 2010; Chang, 2013; Bonachea, 2014), ela também é limitada às listas de genes candidatos.

O sequenciamento completo do exoma (WES) é uma tecnologia de sequenciamento de última geração que permite o sequenciamento de todos os genes expressos. Nosso grupo, além de vários outros (LaHaye, 2016; Gordon, 2022), tem utilizado a tecnologia WES para a descoberta de genes CHD. Nosso grupo progrediu para a utilização do sequenciamento do genoma inteiro (WGS), uma tecnologia de sequenciamento de última geração que permite o sequenciamento de todo o material genético (incluindo regiões genômicas que não são sequenciadas no WES), em nossa análise para a descoberta do gene CHD. Portanto, esses métodos de sequenciamento podem ser aplicados a famílias multiplex e coortes de casos esporádicos para identificar causas genéticas de CHD de maneira imparcial. O sequenciamento genômico depende das proezas técnicas e bioinformáticas do pessoal que executa o sequenciamento e controla o pipeline de dados. O Institute of Genomic Medicine no Nationwide Children's Hospital (NCH) é tecnicamente qualificado e desenvolveu seu próprio pipeline de dados poderoso (Kelly, 2015). O WGS é uma ferramenta genética poderosa que pode ser usada isoladamente ou em conjunto com outros tipos de análise genética para aumentar o rendimento dessas investigações.