Genetyka wrodzonych wad serca

Wrodzona wada serca (CHD) jest najczęstszą wadą wrodzoną, ale etiologia CHD pozostaje w dużej mierze nieznana. Odkryto przyczyny genetyczne zarówno syndromicznej, jak i niesyndromicznej CHD, wykorzystując kilka podejść genetycznych (Yasuhara i Garg, 2021). Większość tych genetycznych przyczyn została odkryta poprzez badanie dużych rodzin z autosomalnie dominującą wrodzoną wadą serca, a moje laboratorium z powodzeniem stosowało tę metodologię w przeszłości (Garg, 2003; Garg 2005; Pan, 2009; Bennett, 2022). Chociaż te podejścia do klonowania pozycyjnego są bardzo skuteczne, są one ograniczone przez rzadką naturę wielopokoleniowych rodowodów i są ograniczone do łagodniejszych postaci CHD, które pozwoliły na generowanie dużych rodzin.

Inną metodą tradycyjnie wykorzystywaną do identyfikacji genetycznych przyczyn CHD jest badanie przesiewowe dużych populacji dzieci ze sporadycznymi (nierodzinnymi) przypadkami CHD pod kątem nieprawidłowości genetycznych (zmiany sekwencji nukleotydów w genach kandydujących na CHD lub zmiany liczby kopii chromosomalnych które obejmują geny kandydujące do CHD). Ta praca była żmudna, ponieważ duża liczba genów kandydujących została uznana za potencjalnie odpowiedzialną za CHD u ludzi (Choudhury i Garg, 2022). Chociaż to podejście odniosło sukces (Schluterman, 2007; Maitra, 2010; Chang, 2013; Bonachea, 2014), ogranicza się również do list genów kandydujących.

Sekwencjonowanie całego egzomu (WES) to technologia sekwencjonowania nowej generacji, która umożliwia sekwencjonowanie wszystkich eksprymowanych genów. Nasza grupa, oprócz kilku innych (LaHaye, 2016; Gordon, 2022), wykorzystuje technologię WES do odkrywania genów CHD. Nasza grupa posunęła się do wykorzystania sekwencjonowania całego genomu (WGS), technologii sekwencjonowania nowej generacji, która pozwala na sekwencjonowanie całego materiału genetycznego (w tym regionów genomowych, które nie są sekwencjonowane w WES), w naszej analizie pod kątem odkrycia genu CHD. Dlatego te metody sekwencjonowania można zastosować do rodzin multipleksowych i kohort sporadycznych przypadków w celu bezstronnej identyfikacji genetycznych przyczyn CHD. Sekwencjonowanie genomu zależy od sprawności technicznej i bioinformatycznej personelu obsługującego sekwencjonowanie i kontrolującego potok danych. Instytut Medycyny Genomicznej w Nationwide Children's Hospital (NCH) jest zarówno wykwalifikowany technicznie, jak i opracował własny potężny potok danych (Kelly, 2015). WGS jest potężnym narzędziem genetycznym, którego można używać samodzielnie lub w połączeniu z innymi rodzajami analiz genetycznych w celu zwiększenia wydajności tych badań.