肢端和粘膜黑色素瘤中的 PLX3397 KIT (PIANO)
PLX3397 治疗 KIT 突变的晚期肢端和粘膜黑色素瘤的 II 期试验
KIT（受体酪氨酸激酶）突变发生在 15% 的肢端和粘膜黑色素瘤中。 PIANO 是一项单臂、II 期、开放标签、多中心研究，旨在评估 KIT 抑制剂 PLX3397（由 Plexxikon 开发）在晚期 KIT 突变的肢端和粘膜黑色素瘤中的疗效和安全性（加上此类作用的分子基础）。
在该试验中，共有 24 名患者（第一阶段 9 名，第二阶段 15 名）将在 24 个月的招募期内接受治疗。
在同意并成功筛选后，患者将接受 1000 毫克/天的 PLX3397 胶囊作为单一疗法，并且只要获得临床益处，就会继续接受治疗。 治疗期间每 4 周将对患者进行一次观察，以监测反应和毒性。 将在所有访问中进行常规血液测试，并将在第 1 天和第 15 天进行给药前的药代动力学/药效学取样（1 x 8 毫升 (ml) 全血样本），冷冻并储存在当地并发送给 Plexxikon 的供应商研究结束时的中心分析。 将每 12 周进行一次成像以监测反应。 前 9 名患者还将接受两次 [18F]-氟脱氧葡萄糖 (FDG) PET 扫描（基线和第 15 天）。
来自特定命名参与站点的 12 名患者将额外（可选）同意参与转化研究。 这些患者中的 5 名将在基线、第 15 天和疾病进展时进行新鲜肿瘤活检。 同样的 5 名患者加上另外 7 名患者（总共 12 名患者）也将在基线、2 周、12 周和疾病进展时捐献血液样本，用于评估循环肿瘤细胞和循环游离肿瘤 DNA。
所有患者将每 6 个月接受一次随访，直至死亡或最后一名患者停止研究治疗后的 12 个月。
研究概览
详细说明
PIANO 试验是 PLX3397 在晚期肢端和粘膜黑色素瘤中的一项开放标签、单臂、多中心 II 期试验。 所有符合条件的患者都将接受 PLX3397 1000 毫克/天的单一疗法，并且只要他们从中受益（由治疗研究者酌情决定），就会继续接受治疗。
本研究的主要目的是通过回顾 6 个月时无进展的患者数量来评估 PLX3397 的疗效。 其他目标包括评估 PLX3397 的安全性、总生存期和（对于一部分患者）生物标志物研究。
本研究最多可治疗 24 名符合条件的患者。 为了招募 24 名患者，预计总共需要约 240 名患者同意并筛查 KIT 突变，因为只有 KIT 突变患者符合条件（估计占该患者的 10-15%人口）。 独立数据监测委员会将在招募 9 名患者后进行中期分析，如果 9 名患者中只有不到 2 名患者在 6 个月时表现出无进展生存期，则试验将终止。
由于只有 KIT 突变患者才有资格纳入，同意后的第一步是测试患者的 KIT 突变状态。 只有具有 KIT 突变的患者才有资格。 在可能的情况下，将要求在诊断时采集存档组织样本，但如果没有合适的样本，或者如果在测试后未获得结果，将通过活组织检查收集额外的新鲜肿瘤样本。 组织样本将被送到专业实验室进行 KIT 测试，该测试需要 1-2 周的时间得出结果。 如果发现患者有与 PLX3397 耐药性无关的 KIT 突变，他们将在治疗开始前 4 周返回诊所完成以下研究参数和调查，但标有 (* );
- 人口统计详细信息
- 医疗和手术史，包括对当前药物的讨论
- 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 标准 v1.1 在计划治疗开始后 28 天内使用胸部、腹部和骨盆的 CT 或 MRI 扫描进行肿瘤评估
- 生命体征和标准身体检查（包括血压、脉搏、体温、身高和体重）*
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态*
- 实验室检查：全血细胞计数、生物化学（尿素和电解质、肌酐、钙、白蛋白、肝功能测试、乳酸脱氢酶 (LDH)、葡萄糖、磷酸盐）和凝血筛查*
- 有生育能力的女性将进行尿液或血清妊娠试验（研究开始后 72 小时内）
- 心电图 (ECG)*
如果患者接受协议规定的筛查程序作为标准护理的一部分，并且该程序在 4 周内发生，则此数据可用于筛查目的，并且不需要重复测试。
如果筛选访视确认患者仍有资格参加研究，他们将返回诊所进行“基线访视”，并进行以下程序：
- 身体检查（包括血压和体重）
- 育龄妇女的尿液或血清妊娠试验
- 心电图 (ECG)
- ECOG 表现状态
- 实验室检查：全血细胞计数、生物化学（U&E、肌酐、钙、白蛋白、肝功能检查、LDH、葡萄糖、磷酸盐）和凝血筛查
- 1 x 8ml 全血样本（药效学/药代动力学 (PK/PD) 分析）将发送给 Plexxikon 的供应商进行集中分析
- 不良事件（包括治疗毒性）评估（不良事件的定义见第 9.1 节）。
- 同时用药的回顾
- PLX3397处方
PET 扫描（仅限前 9 名患者）
- 如果基线访问距离筛选后 < 7 天，则无需重复这些调查。
然后患者将在第 15 天、第 29 天（第 4 周）、第 8 周返回诊所，然后在第 1 年每 4 周一次，此后每 8 周一次（直到停用 PLX3397）。 所有访问都有 +/- 3 天的窗口期。 在这些访问中将执行以下程序：
- 身体检查（包括血压和体重）。
- 心电图 (ECG)
- ECOG 表现状态 (PS)
- 实验室检查：全血细胞计数、生物化学（U&E、肌酐、钙、白蛋白、肝功能检查、LDH、葡萄糖、磷酸盐）和凝血筛查。
- 仅第 15 天的 1 x 8ml 全血样本（PK/PD 分析）（发送给 Plexxikon 的供应商进行集中分析）
- 停用 PLX3397 后 30 天内的不良事件（包括治疗毒性）评估。
- 审查并发药物。
- 评估研究药物的依从性。
- 在第 12 周、第 26 周和此后每 12 周对胸部、腹部和骨盆进行 CT 或 MRI 扫描。
- 每次就诊时对有生育能力的女性进行尿液或血清妊娠检测（治疗第 15 天除外）。
- 治疗 2 周后的 PET 扫描（第 15 天±3 天）- 仅前 9 名患者
当患者停止使用 PLX3397 后，他们将进入研究的后续阶段。 将对患者进行随访直至死亡或在最后一名患者停止研究治疗后 12 个月。 可以每 6 个月通过电话对患者进行随访，以评估当前状态和后续治疗。 或者可以在临床上进行随访，特别是在可能表明晚期毒性的投诉的情况下。
转化研究
来自指定站点（克里斯蒂国家卫生服务 (NHS) 基金会信托基金和皇家马斯登 NHS 基金会信托基金）的一部分患者也将被要求提供额外的、可选的同意，以参与转化研究。 5 名患者将在 3 个时间点（基线、第 15 天和疾病进展时）进行活检，并在 4 个时间点（基线、第 15 天、第 12 周和疾病进展时）采集血样。 此外，还有 7 名患者将只提供血液样本（总共有 12 名患者提供血液样本）。 在可能的情况下，转化血样将与标准试验血样同时采集，以确认患者仍有资格参加研究。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Cambridge、英国、CB2 0QQ
- Cambridge University Hospitals NHS FT - Addenbrookes Hospital
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London、英国、SW3 6JJ
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust
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Oxford、英国、OX3 7LE
- Oxford University Hospitals NHS Trust- Churchill Hospital
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Greater Manchester
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Manchester、Greater Manchester、英国、M20 4BX
- The Christie Nhs Foundation Trust
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-
Scotland
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Glasgow、Scotland、英国、G12 OXH
- The Beatson West of Scotland Cancer Centre
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Wales
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Swansea、Wales、英国、SA2 8QA
- Abertawe Bro Morgannwg University Health Board, Singleton Hospital
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Yorkshire
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Leeds、Yorkshire、英国、LS9 7TF
- St James' University Hospital
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Sheffield、Yorkshire、英国、S10 2SJ
- Cancer Clinical Trials Centre- Weston Park Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- KIT 突变的患者经组织学证实为晚期粘膜或肢端黑色素瘤，其中突变未知与 PLX3397 耐药性相关
- 不可切除的局部晚期或转移性疾病
- 存在一个或多个临床或放射学可测量的至少 10 毫米的病灶
- ECOG 体能状态 0、1 或 2
- 预期寿命大于 12 周
- 18 岁或以上
- 女性必须已绝经（至少 1 年无月经）或进入研究时血清妊娠试验呈阴性（即使已手术绝育）。 有生育能力的男性和女性必须在研究期间采取充分的避孕措施，并应在接受最后一剂研究治疗药物后继续采取此类预防措施 3 个月
- 大手术后至少 28 天，皮肤/肿瘤活检后至少 7 天
- 血清丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤2.5 x 正常值上限 (ULN) 或血清天冬氨酸转氨酶≤2.5 x ULN
- 总血清胆红素≤1.5 x ULN
- 血清肌酐≤1.5 x ULN
- 血红蛋白≥90 g/L，中性粒细胞绝对计数≥1.5 x 109/L，血小板≥100 x 109/L
- 凝血酶原时间 (PT) ≤1.5 x ULN
- 吞咽和保留口服药物的能力
- 理解患者信息表的能力和提供书面知情同意书的能力
- 愿意并有能力遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查和其他研究程序
排除标准：
- 颅内疾病，除非有放射学证据表明稳定的颅内疾病 > 6 个月。 在孤立性脑转移的情况下，有证据表明术后至少有 3 个月的无病间隔期。 所有先前接受过脑转移治疗的患者必须在停止皮质类固醇治疗后稳定至少 28 天
- 最后一次治疗后 6 个月内怀孕、哺乳或计划怀孕的女性
- 计划在最后一次治疗后 3 个月内生育孩子的男性
- 筛选前 30 天内使用任何研究药物
- 重大心脏疾病，包括患有或处于发生校正 QT 间期 (QTc) 延长的显着风险的患者
- 严重和/或不受控制的内科疾病
- 已知的慢性肝病
- 已知的 HIV 感染
- 在进入研究之前的 4 周内曾对 25% 或更多的骨髓进行过放疗和/或放疗
- 先前接触过 KIT 抑制剂
- 已知与 PLX3397 耐药相关的 KIT 突变患者
- 使用中药或草药
- 任何吸收不良综合征（即 部分胃切除术、小肠切除术、克罗恩病或溃疡性结肠炎）
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：PLX3397
患者将接受 PLX3397 1000mg/天作为单一疗法。
只要患者从中受益，他们就会继续接受治疗。
这是一项单一队列研究，因此没有比较组——所有患者都接受相同的治疗。
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PLX3397 胶囊 1000 毫克/天作为单一疗法
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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PLX3397的功效
大体时间：6个月
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本研究的主要目的是评估 PLX3397 在 KIT 突变的晚期粘膜和肢端黑色素瘤中的疗效，以研究参与者在 6 个月时无肿瘤进展的比例来衡量。
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6个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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反应速度
大体时间：12周
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每 12 周测量一次患者的反应率（通过 CT 扫描测量），直到确认肿瘤进展或死亡，并且存活患者的最短时间为 5 年。
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12周
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总生存期
大体时间：参与者平均随访长达 5 年或直到最后一名患者死亡，以先到者为准。
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患者的总生存期至少为 5 年或直至死亡，以先到者或最后一名患者病情进展并完成治疗后 12 个月为准。
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参与者平均随访长达 5 年或直到最后一名患者死亡，以先到者为准。
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PLX3397 的安全性
大体时间：停止治疗后至少 12 个月，继续治疗的患者至少 5 年
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如果患者停止治疗或被诊断患有疾病进展并停止服用 PLX3397，将测量 PLX3397 的安全性至少 12 个月，或者对接受治疗的幸存患者至少测量 5 年。 .
将在每次门诊就诊时评估患者的副作用，并根据适用法规报告所有严重不良事件（SAE）/疑似意外严重不良反应（SUSAR）。
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停止治疗后至少 12 个月，继续治疗的患者至少 5 年
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对 PLX3397 的反应和耐药机制
大体时间：持续 12 周或直到患者停止治疗
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血液和组织样本将在特定时间点采集一部分患者（需要额外同意），以评估对 PLX3397 的反应机制和耐药性。
在基线、治疗第 2 周和第 12 周采集患者样本，或者直到患者被诊断出肿瘤进展，此时治疗停止。
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持续 12 周或直到患者停止治疗
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Paul Lorigan, MBBCH, FRCP、The Christie Nhs Foundation Trust
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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PLX3397的临床试验
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