PLX3397 KIT nel melanoma acrale e mucoso (PIANO)

Lo studio PIANO è uno studio in aperto, a braccio singolo, multicentrico di fase II di PLX3397 nel melanoma acrale e della mucosa avanzato. Tutti i pazienti idonei riceveranno PLX3397 1000 mg/die in monoterapia e rimarranno in trattamento finché ne trarranno beneficio (a discrezione dello sperimentatore curante).

L'obiettivo primario di questo studio è valutare l'efficacia di PLX3397 mediante revisione del numero di pazienti liberi da progressione a 6 mesi. Ulteriori obiettivi includono la valutazione della sicurezza di PLX3397, la sopravvivenza globale e (per un sottogruppo di pazienti) la ricerca sui biomarcatori.

In questo studio possono essere trattati un massimo di 24 pazienti idonei. Per reclutare 24 pazienti, si prevede che un totale di circa 240 pazienti dovrà essere acconsentito e sottoposto a screening per la mutazione KIT, poiché solo i pazienti con mutazione KIT sono idonei (e si stima che questo sia il 10-15% di questo paziente popolazione). Dopo l'arruolamento di 9 pazienti verrà effettuata un'analisi ad interim da parte dell'Independent Data Monitoring Committee e se meno di 2 pazienti su 9 hanno dimostrato una sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi, lo studio verrà interrotto.

Poiché solo i pazienti con mutazione KIT possono essere inclusi, il primo passo dopo il consenso è testare lo stato di mutazione KIT dei pazienti. Sono ammissibili solo i pazienti con mutazioni KIT. Ove possibile, verranno richiesti campioni di tessuto d'archivio prelevati al momento della diagnosi, ma se un campione idoneo non è disponibile o se dopo il test non si ottiene alcun risultato, verrà raccolto un ulteriore campione di tumore fresco tramite biopsia. Il campione di tessuto verrà inviato a laboratori specializzati per il test KIT e i risultati di questo test richiedono 1-2 settimane. Se si scopre che il paziente ha una mutazione KIT che non è associata alla resistenza PLX3397, tornerà in clinica per completare i seguenti parametri di studio e indagini fino a 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, ad eccezione di quegli esami che sono contrassegnati con un (* );

• Dettagli demografici
• Anamnesi medica e chirurgica comprese discussioni sui farmaci attuali
• Valutazione del tumore in base ai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1 utilizzando scansioni TC o MRI del torace, dell'addome e del bacino entro 28 giorni dall'inizio programmato del trattamento
• Segni vitali ed esame fisico standard (per includere pressione sanguigna, polso, temperatura, altezza e peso)*
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)*
• Indagini di laboratorio: emocromo, biochimica (urea ed elettroliti, creatinina, calcio, albumina, test di funzionalità epatica, lattato deidrogenasi (LDH), glucosio, fosfato) e screening della coagulazione*
• Le donne in età fertile avranno un test di gravidanza su siero o urina (entro 72 ore dall'ingresso nello studio)
• Elettrocardiografo (ECG)*

Se un paziente viene sottoposto a una procedura di screening specificata dal protocollo come parte dello standard di cura e la procedura si verifica entro 4 settimane, questi dati possono essere utilizzati a scopo di screening e il test non dovrebbe essere ripetuto.

Se la visita di screening conferma che il paziente è ancora idoneo a partecipare allo studio, tornerebbe in clinica per una "visita di base" e si verificherebbero le seguenti procedure:

• Esame fisico (inclusi pressione sanguigna e peso)
• Test di gravidanza su siero o urina nelle donne in età fertile
• Elettrocardiografo (ECG)
• Stato delle prestazioni ECOG
• Indagini di laboratorio: emocromo, biochimica (U&E, creatinina, calcio, albumina, test di funzionalità epatica, LDH, glucosio, fosfato) e screening della coagulazione
• 1 campione di sangue intero da 8 ml (analisi farmacodinamica/farmacocinetica (PK/PD)) da inviare al fornitore di Plexxikon per l'analisi centrale
• Valutazioni degli eventi avversi (compresa la tossicità del trattamento) (vedere paragrafo 9.1 per la definizione di evento avverso).
• Revisione dei farmaci concomitanti
• Prescrizione PLX3397

• Scansione PET (solo i primi 9 pazienti)

  • Se la visita di riferimento è < 7 giorni dallo screening, non sarà necessario ripetere queste indagini.

Il paziente sarebbe quindi tornato in clinica al giorno 15, giorno 29 (settimana 4), settimana 8 e poi ogni 4 settimane nell'anno 1 e successivamente ogni 8 settimane (fino all'interruzione del PLX3397). Tutte le visite hanno una finestra di +/- 3 giorni. Durante queste visite verranno eseguite le seguenti procedure:

• Esame fisico (inclusi pressione sanguigna e peso).
• Elettrocardiografo (ECG)
• Stato delle prestazioni ECOG (PS)
• Indagini di laboratorio: emocromo, biochimica (U&E, creatinina, calcio, albumina, test di funzionalità epatica, LDH, glucosio, fosfato) e screening della coagulazione.
• 1 campione di sangue intero da 8 ml (analisi PK/PD) solo al giorno 15 (inviato al fornitore di Plexxikon per l'analisi centrale)
• Valutazioni degli eventi avversi (compresa la tossicità del trattamento) fino a 30 giorni dopo l'interruzione di PLX3397.
• Revisione dei farmaci concomitanti.
• Valutazione della compliance con il farmaco in studio.
• Scansioni TC o MRI del torace, dell'addome e del bacino alla settimana 12, alla settimana 26 e successivamente ogni 12 settimane.
• Test di gravidanza su siero o urina nelle donne in età fertile ad ogni visita (eccetto il giorno 15 del trattamento).
• Scansione PET dopo 2 settimane di terapia (giorno 15 ±3 giorni) - solo i primi 9 pazienti

Quando il paziente ha interrotto il PLX3397, entra nella fase di follow-up dello studio. I pazienti saranno seguiti fino alla morte o per 12 mesi dopo che l'ultimo paziente ha interrotto il trattamento in studio. I pazienti possono essere seguiti telefonicamente ogni 6 mesi per valutare lo stato attuale e le successive terapie. In alternativa, il follow-up può essere effettuato in clinica, specialmente in caso di disturbi che possono indicare una tossicità tardiva.

Ricerca traslazionale

A un sottogruppo di pazienti provenienti da siti nominati (The Christie National Health Service (NHS) Foundation Trust e The Royal Marsden NHS Foundation Trust) verrà inoltre chiesto di fornire un consenso aggiuntivo e facoltativo per prendere parte alla ricerca traslazionale. 5 pazienti verranno prelevati biopsie a 3 punti temporali (basale, al giorno 15 e alla progressione della malattia) e campioni di sangue prelevati a 4 punti temporali (basale, al giorno 15, settimana 12 e alla progressione della malattia). Inoltre, altri 7 pazienti forniranno solo campioni di sangue (per un totale di 12 pazienti che forniranno campioni di sangue). Ove possibile, i campioni di sangue traslazionale verranno prelevati contemporaneamente ai campioni di sangue di prova standard che confermeranno che il paziente è ancora idoneo per l'inclusione nello studio.