PLX3397 SÆT i Akral og slimhinde melanom (PIANO)

PIANO-studiet er et åbent, enkelt-arm, multicenter fase II forsøg med PLX3397 i avanceret acral og slimhinde melanom. Alle berettigede patienter vil modtage PLX3397 1000 mg/dag som monoterapi og vil forblive i behandling, så længe de får fordel (efter den behandlende investigators skøn).

Det primære formål med denne undersøgelse er at vurdere effektiviteten af ​​PLX3397 ved gennemgang af antallet af patienter, der er progressionsfrie efter 6 måneder. Yderligere mål inkluderer vurdering af sikkerheden af ​​PLX3397, overordnet overlevelse og (for en undergruppe af patienter) biomarkørforskning.

Der kan maksimalt behandles 24 egnede patienter i denne undersøgelse. For at rekruttere 24 patienter forventes det, at i alt ca. 240 patienter skal give samtykke og screenes for KIT-mutationen, da kun KIT-mutantpatienter er kvalificerede (og det anslås at være 10-15 % af denne patient) befolkning). En interimsanalyse foretaget af den uafhængige dataovervågningskomité vil blive udført, efter at 9 patienter er blevet rekrutteret, og hvis mindre end 2 ud af de 9 patienter har vist progressionsfri overlevelse efter 6 måneder, vil forsøget blive afsluttet.

Da kun KIT-mutantpatienter er kvalificerede til inklusion, er det allerførste trin efter samtykke, at patienternes KIT-mutationsstatus skal testes. Kun patienter, der har KIT-mutationer, er kvalificerede. Hvor det er muligt, vil der blive anmodet om arkivvævsprøver taget på diagnosetidspunktet, men hvis en passende prøve ikke er tilgængelig, eller hvis der ikke opnås et resultat efter testning, vil en yderligere frisk tumorprøve blive indsamlet via en biopsi. Vævsprøven vil blive sendt til speciallaboratorier til KIT-testning, og resultaterne af denne test tager 1-2 uger. Hvis patienten viser sig at have en KIT-mutation, som ikke er forbundet med PLX3397-resistens, vil de vende tilbage til klinikken for at gennemføre følgende undersøgelsesparametre og undersøgelser op til 4 uger før behandlingsstart, undtagen de undersøgelser, der er markeret med en (* );

• Demografiske detaljer
• Medicinsk og kirurgisk historie, herunder diskussioner af aktuelle medicin
• Tumorevaluering i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) kriterier v1.1 ved hjælp af CT- eller MR-scanninger af thorax, abdomen og bækken inden for 28 dage efter planlagt behandlingsstart
• Vitale tegn og standard fysisk undersøgelse (som omfatter blodtryk, puls, temperatur, højde og vægt)*
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus*
• Laboratorieundersøgelser: fuld blodtælling, biokemi (urinstof og elektrolytter, kreatinin, calcium, albumin, leverfunktionsprøver, lactatdehydrogenase (LDH), glucose, fosfat) og koagulationsscreening*
• Kvinder i den fødedygtige alder vil have en urin- eller serumgraviditetstest (inden for 72 timer efter undersøgelsens start)
• Elektrokardiograf (EKG)*

Hvis en patient gennemgår en protokolspecificeret screeningsprocedure som en del af standardbehandlingen, og proceduren finder sted inden for 4 uger, kan disse data bruges til screeningsformål, og testen behøver ikke gentages.

Hvis screeningsbesøget bekræfter, at patienten stadig er berettiget til at deltage i undersøgelsen, ville de vende tilbage til klinikken for et "baseline-besøg", og følgende procedurer ville forekomme:

• Fysisk undersøgelse (inklusive blodtryk og vægt)
• Urin- eller serumgraviditetstest hos kvinder i den fødedygtige alder
• Elektrokardiograf (EKG)
• ECOG Performance status
• Laboratorieundersøgelser: fuld blodtælling, biokemi (U&E, kreatinin, calcium, albumin, leverfunktionsprøver, LDH, glukose, fosfat) og koagulationsscreening
• 1 x 8 ml fuldblodsprøve (farmakodynamik/farmakokinetik (PK/PD) analyse) sendes til Plexxikons leverandør til central analyse
• Uønskede hændelser (herunder behandlingstoksicitet) vurderinger (se afsnit 9.1 for definition af en bivirkning).
• Gennemgang af samtidig medicin
• PLX3397 recept

• PET-scanning (kun de første 9 patienter)

  • Hvis baseline-besøget er < 7 dage siden screening, skal disse undersøgelser ikke gentages.

Patienten ville derefter vende tilbage til klinikken på dag 15, dag 29 (uge 4), uge ​​8 og derefter hver 4. uge i år 1 og hver 8. uge derefter (indtil seponering af PLX3397). Alle besøg har et vindue på +/- 3 dage. Følgende procedurer vil blive udført ved disse besøg:

• Fysisk undersøgelse (inklusive blodtryk og vægt).
• Elektrokardiograf (EKG)
• ECOG Performance Status (PS)
• Laboratorieundersøgelser: fuld blodtælling, biokemi (U&E, kreatinin, calcium, albumin, leverfunktionsprøver, LDH, glukose, fosfat) og koagulationsscreening.
• 1 x 8 ml fuldblodsprøve (PK/PD-analyse) kun på dag 15 (sendes til Plexxikons leverandør til central analyse)
• Bivirkningsvurderinger (herunder behandlingstoksicitet) indtil 30 dage efter seponering af PLX3397.
• Gennemgang af samtidig medicin.
• Vurdering af overholdelse af undersøgelsesmedicin.
• CT- eller MR-scanninger af thorax, mave og bækken i uge 12, uge ​​26 og hver 12. uge derefter.
• Urin- eller serumgraviditetstest hos kvinder i den fødedygtige alder ved hvert besøg (undtagen dag 15 på behandling).
• PET-scanning efter 2 ugers behandling (dag 15 ±3 dage) - kun de første 9 patienter

Når patienten har afbrudt PLX3397, går de ind i opfølgningsfasen af ​​undersøgelsen. Patienterne vil blive fulgt op indtil døden eller i 12 måneder efter, at den sidste patient har afbrudt undersøgelsesbehandlingen. Patienterne kan følges op ved telefonopkald hver 6. måned for at vurdere den aktuelle status og efterfølgende behandlinger. Alternativt kan opfølgning være i klinik, især i tilfælde af klager, som kan indikere sen toksicitet.

Translationel forskning

En undergruppe af patienter fra navngivne steder (The Christie National Health Service (NHS) Foundation Trust og The Royal Marsden NHS Foundation Trust) vil også blive bedt om at give yderligere, valgfrit samtykke til at deltage i translationel forskning. 5 patienter vil få taget biopsier på 3 tidspunkter (baseline, på dag 15 og ved sygdomsprogression) og blodprøver taget på 4 tidspunkter (baseline, på dag 15, uge ​​12 og på sygdomsprogression). Derudover vil yderligere 7 patienter kun give blodprøver (for at give i alt 12 patienter, der giver blodprøver). Hvor det er muligt, vil der blive taget translationelle blodprøver samtidig med standardprøveblodprøverne, som bekræfter, at patienten stadig er berettiget til undersøgelse.