PLX3397 KIT u akrálního a mukózního melanomu (PIANO)

Studie PIANO je otevřená, jednoramenná, multicentrická studie fáze II s PLX3397 u pokročilého akrálního a slizničního melanomu. Všichni způsobilí pacienti budou dostávat PLX3397 1000 mg/den jako monoterapii a budou pokračovat v léčbě tak dlouho, dokud budou mít prospěch (podle uvážení ošetřujícího zkoušejícího).

Primárním cílem této studie je posoudit účinnost PLX3397 přezkoumáním počtu pacientů, kteří jsou bez progrese po 6 měsících. Mezi další cíle patří hodnocení bezpečnosti PLX3397, celkové přežití a (u podskupiny pacientů) výzkum biomarkerů.

V této studii může být léčeno maximálně 24 vhodných pacientů. Aby bylo možné získat 24 pacientů, očekává se, že celkem přibližně 240 pacientů bude muset získat souhlas a provést screening na mutaci KIT, protože způsobilí pouze pacienti s mutací KIT (a odhaduje se, že je to 10–15 % tohoto pacienta populace). Po náboru 9 pacientů bude provedena prozatímní analýza nezávislým výborem pro monitorování údajů, a pokud méně než 2 z 9 pacientů prokázali přežití bez progrese po 6 měsících, studie bude ukončena.

Protože pro zařazení jsou způsobilí pouze pacienti s mutací KIT, prvním krokem po souhlasu je otestování stavu mutace KIT u pacientů. Způsobilí jsou pouze pacienti, kteří mají mutace KIT. Kdykoli je to možné, budou vyžadovány archivní vzorky tkáně odebrané v době diagnózy, ale pokud vhodný vzorek není k dispozici nebo pokud po testování není získán žádný výsledek, bude odebrán další čerstvý vzorek nádoru prostřednictvím biopsie. Vzorek tkáně bude odeslán do specializovaných laboratoří k testování KIT a výsledky tohoto testu trvají 1-2 týdny. Pokud je u pacienta zjištěna mutace KIT, která není spojena s rezistencí PLX3397, vrátí se na kliniku k dokončení následujících parametrů studie a vyšetření až 4 týdny před zahájením léčby s výjimkou vyšetření, která jsou označena (* );

• Demografické údaje
• Lékařská a chirurgická historie včetně diskusí o současných lécích
• Hodnocení nádoru podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1 pomocí CT nebo MRI skenů hrudníku, břicha a pánve do 28 dnů od plánovaného zahájení léčby
• Vitální funkce a standardní fyzikální vyšetření (zahrnující krevní tlak, puls, teplotu, výšku a váhu)*
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)*
• Laboratorní vyšetření: kompletní krevní obraz, biochemie (močovina a elektrolyty, kreatinin, vápník, albumin, jaterní testy, laktátdehydrogenáza (LDH), glukóza, fosfát) a screening srážlivosti*
• Ženy ve fertilním věku budou mít těhotenský test z moči nebo séra (do 72 hodin od vstupu do studie)
• Elektrokardiograf (EKG)*

Pokud pacient podstoupí protokolem specifikovaný screeningový postup jako součást standardní péče a zákrok proběhne do 4 týdnů, mohou být tyto údaje použity pro účely screeningu a test by nebylo nutné opakovat.

Pokud screeningová návštěva potvrdí, že pacient je stále způsobilý k účasti ve studii, vrátí se na kliniku na „základní návštěvu“ a dojde k následujícím postupům:

• Fyzikální vyšetření (včetně krevního tlaku a hmotnosti)
• Těhotenský test z moči nebo séra u žen ve fertilním věku
• Elektrokardiograf (EKG)
• Stav výkonu ECOG
• Laboratorní vyšetření: kompletní krevní obraz, biochemie (U&E, kreatinin, vápník, albumin, jaterní testy, LDH, glukóza, fosfát) a screening srážlivosti
• 1 x 8 ml vzorek plné krve (farmakodynamická/farmakokinetická (PK/PD) analýza), který má být zaslán prodejci Plexxikon k centrální analýze
• Hodnocení nežádoucích příhod (včetně toxicity léčby) (definice nežádoucí příhody viz oddíl 9.1).
• Přehled souběžných léků
• Předpis PLX3397

• PET sken (pouze prvních 9 pacientů)

  • Pokud je výchozí návštěva < 7 dní od screeningu, tato vyšetření nebude nutné opakovat.

Pacient by se pak vrátil na kliniku v den 15, den 29 (týden 4), týden 8 a poté každé 4 týdny v roce 1 a poté každých 8 týdnů (až do ukončení léčby PLX3397). Všechny návštěvy mají okno +/- 3 dny. Při těchto návštěvách budou provedeny následující postupy:

• Fyzikální vyšetření (včetně krevního tlaku a hmotnosti).
• Elektrokardiograf (EKG)
• Stav výkonu ECOG (PS)
• Laboratorní vyšetření: kompletní krevní obraz, biochemie (U&E, kreatinin, vápník, albumin, jaterní testy, LDH, glukóza, fosfát) a screening srážlivosti.
• 1 x 8ml vzorek plné krve (PK/PD analýza) pouze v den 15 (odesláno prodejci Plexxikon k centrální analýze)
• Hodnocení nežádoucích účinků (včetně toxicity léčby) do 30 dnů po vysazení PLX3397.
• Přehled souběžných léků.
• Posouzení souladu se studijní medikací.
• CT nebo MRI skeny hrudníku, břicha a pánve ve 12. týdnu, 26. týdnu a poté každých 12 týdnů.
• Těhotenský test moči nebo séra u žen ve fertilním věku při každé návštěvě (kromě 15. dne léčby).
• PET sken po 2 týdnech terapie (den 15 ± 3 dny) - pouze prvních 9 pacientů

Když pacient přeruší léčbu PLX3397, vstoupí do následné fáze studie. Pacienti budou sledováni až do smrti nebo po dobu 12 měsíců poté, co poslední pacient přerušil studijní léčbu. Pacienti mohou být sledováni telefonicky každých 6 měsíců za účelem posouzení aktuálního stavu a následných terapií. Alternativně může být sledování na klinice, zejména v případě potíží, které mohou naznačovat pozdní toxicitu.

Translační výzkum

Podskupina pacientů z pojmenovaných pracovišť (The Christie National Health Service (NHS) Foundation Trust a The Royal Marsden NHS Foundation Trust) bude také požádána, aby poskytli další volitelný souhlas s účastí na translačním výzkumu. 5 pacientům budou odebrány biopsie ve 3 časových bodech (výchozí stav, 15. den a při progresi onemocnění) a vzorky krve odebrané ve 4 časových bodech (výchozí stav, 15. den, 12. týden a při progresi onemocnění). Kromě toho bude dalších 7 pacientů dávat pouze vzorky krve (tedy celkem 12 pacientů, kteří odebírají vzorky krve). Kdykoli to bude možné, budou translační krevní vzorky odebrány současně se standardními zkušebními krevními vzorky, které potvrdí, že pacient je stále způsobilý pro zařazení do studie.