KIT PLX3397 dans le mélanome acral et muqueux (PIANO)

L'essai PIANO est un essai de phase II ouvert, à un seul bras et multicentrique du PLX3397 dans le mélanome acral et muqueux avancé. Tous les patients éligibles recevront du PLX3397 1 000 mg/jour en monothérapie et continueront de suivre le traitement tant qu'ils en tireront des bénéfices (à la discrétion de l'investigateur traitant).

L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'efficacité du PLX3397 en examinant le nombre de patients sans progression à 6 mois. Les autres objectifs comprennent l'évaluation de l'innocuité du PLX3397, la survie globale et (pour un sous-ensemble de patients) la recherche de biomarqueurs.

Un maximum de 24 patients éligibles peuvent être traités dans cette étude. Afin de recruter 24 patients, on s'attend à ce qu'un total d'environ 240 patients aient besoin d'être consentis et dépistés pour la mutation KIT, car seuls les patients mutants KIT sont éligibles (et cela est estimé à 10-15 % de ce patient population). Une analyse intermédiaire par le comité indépendant de surveillance des données sera effectuée après le recrutement de 9 patients et si moins de 2 des 9 patients ont démontré une survie sans progression à 6 mois, l'essai sera terminé.

Seuls les patients mutants KIT étant éligibles à l'inclusion, la toute première étape suivant le consentement consiste à tester le statut mutationnel KIT des patients. Seuls les patients porteurs de mutations KIT sont éligibles. Dans la mesure du possible, des échantillons de tissus d'archives prélevés au moment du diagnostic seront demandés, mais si un échantillon approprié n'est pas disponible ou si aucun résultat n'est obtenu après le test, un échantillon de tumeur frais supplémentaire sera prélevé par biopsie. L'échantillon de tissu sera envoyé à des laboratoires spécialisés pour les tests KIT et les résultats de ce test prennent 1 à 2 semaines. S'il s'avère que le patient présente une mutation KIT qui n'est pas associée à la résistance au PLX3397, il reviendra à la clinique pour compléter les paramètres d'étude et les investigations suivants jusqu'à 4 semaines avant le début du traitement, à l'exception des examens marqués d'un (* ) ;

• Détails démographiques
• Antécédents médicaux et chirurgicaux, y compris des discussions sur les médicaments actuels
• Évaluation de la tumeur selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1 à l'aide de tomodensitogrammes ou d'IRM du thorax, de l'abdomen et du bassin dans les 28 jours suivant le début prévu du traitement
• Signes vitaux et examen physique standard (pour inclure la tension artérielle, le pouls, la température, la taille et le poids)*
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)*
• Examens de laboratoire : numération globulaire complète, biochimie (urée et électrolytes, créatinine, calcium, albumine, tests de la fonction hépatique, lactate déshydrogénase (LDH), glucose, phosphate) et dépistage de la coagulation*
• Les femmes en âge de procréer subiront un test de grossesse urinaire ou sérique (dans les 72 heures suivant l'entrée à l'étude)
• Électrocardiographe (ECG)*

Si un patient subit une procédure de dépistage spécifiée dans le protocole dans le cadre de la norme de soins et que la procédure a lieu dans les 4 semaines, ces données peuvent être utilisées à des fins de dépistage et le test n'aurait pas besoin d'être répété.

Si la visite de sélection confirme que le patient est toujours éligible pour participer à l'étude, il reviendrait à la clinique pour une « visite de base » et les procédures suivantes se produiraient :

• Examen physique (y compris la tension artérielle et le poids)
• Test de grossesse urinaire ou sérique chez les femmes en âge de procréer
• Électrocardiographe (ECG)
• Statut de performance ECOG
• Examens de laboratoire : numération globulaire complète, biochimie (U&E, créatinine, calcium, albumine, tests de la fonction hépatique, LDH, glucose, phosphate) et dépistage de la coagulation
• 1 échantillon de sang total de 8 ml (analyse pharmacodynamique/pharmacocinétique (PK/PD)) à envoyer au fournisseur de Plexxikon pour analyse centrale
• Évaluations des événements indésirables (y compris la toxicité du traitement) (voir la section 9.1 pour la définition d'un événement indésirable).
• Examen des médicaments concomitants
• Ordonnance PLX3397

• PET scan (9 premiers patients uniquement)

  • Si la visite de référence est < 7 jours depuis le dépistage, ces investigations n'auront pas besoin d'être répétées.

Le patient revenait ensuite à la clinique au jour 15, au jour 29 (semaine 4), à la semaine 8, puis toutes les 4 semaines l'année 1 et toutes les 8 semaines par la suite (jusqu'à l'arrêt du PLX3397). Toutes les visites ont une fenêtre de +/- 3 jours. Les procédures suivantes seraient effectuées lors de ces visites :

• Examen physique (y compris la tension artérielle et le poids).
• Électrocardiographe (ECG)
• Statut de performance ECOG (PS)
• Examens de laboratoire : numération globulaire complète, biochimie (U&E, créatinine, calcium, albumine, tests de la fonction hépatique, LDH, glucose, phosphate) et dépistage de la coagulation.
• 1 échantillon de sang total de 8 ml (analyse PK/PD) au jour 15 uniquement (envoyé au fournisseur de Plexxikon pour analyse centrale)
• Évaluations des événements indésirables (y compris la toxicité du traitement) jusqu'à 30 jours après l'arrêt du PLX3397.
• Examen des médicaments concomitants.
• Évaluation de l'observance des médicaments à l'étude.
• CT ou IRM du thorax, de l'abdomen et du bassin à la semaine 12, à la semaine 26 et toutes les 12 semaines par la suite.
• Test de grossesse urinaire ou sérique chez les femmes en âge de procréer à chaque visite (sauf au 15e jour de traitement).
• PET scan après 2 semaines de traitement (jour 15 ± 3 jours) - 9 premiers patients uniquement

Lorsque le patient a arrêté le PLX3397, il entre alors dans la phase de suivi de l'étude. Les patients seront suivis jusqu'au décès ou pendant 12 mois après que le dernier patient aura arrêté le traitement à l'étude. Les patients peuvent être suivis par téléphone tous les 6 mois pour évaluer leur état actuel et les thérapies ultérieures. Alternativement, le suivi peut se faire en clinique, en particulier dans le cas de plaintes pouvant indiquer une toxicité tardive.

Recherche de traduction

Un sous-ensemble de patients de sites nommés (le Christie National Health Service (NHS) Foundation Trust et le Royal Marsden NHS Foundation Trust) seront également invités à fournir un consentement supplémentaire et facultatif pour participer à la recherche translationnelle. 5 patients auront des biopsies prélevées à 3 moments (au départ, au jour 15 et à la progression de la maladie) et des échantillons de sang prélevés à 4 moments (au départ, au jour 15, à la semaine 12 et à la progression de la maladie). De plus, 7 autres patients donneront uniquement des échantillons de sang (pour un total de 12 patients donnant des échantillons de sang). Dans la mesure du possible, des échantillons de sang translationnels seront prélevés en même temps que les échantillons de sang d'essai standard qui confirment que le patient est toujours éligible à l'inclusion dans l'étude.