KIT PLX3397 em melanoma acral e mucoso (PIANO)

O estudo PIANO é um estudo aberto, de braço único e multicêntrico de fase II do PLX3397 em melanoma acral e mucoso avançado. Todos os pacientes elegíveis receberão PLX3397 1000 mg/dia como monoterapia e permanecerão em tratamento enquanto obtiverem benefícios (a critério do investigador responsável pelo tratamento).

O objetivo principal deste estudo é avaliar a eficácia do PLX3397 por meio da revisão do número de pacientes sem progressão em 6 meses. Os objetivos adicionais incluem avaliar a segurança do PLX3397, sobrevida global e (para um subconjunto de pacientes) pesquisa de biomarcadores.

Um máximo de 24 pacientes elegíveis podem ser tratados neste estudo. A fim de recrutar 24 pacientes, espera-se que um total de aproximadamente 240 pacientes precisem ser consentidos e rastreados para a mutação KIT, pois apenas pacientes mutantes KIT são elegíveis (e isso é estimado em 10-15% desse paciente população). Uma análise interina pelo Comitê Independente de Monitoramento de Dados será realizada após o recrutamento de 9 pacientes e, se menos de 2 dos 9 pacientes tiverem demonstrado sobrevida livre de progressão em 6 meses, o estudo será encerrado.

Como apenas os pacientes com mutação KIT são elegíveis para inclusão, a primeira etapa após o consentimento é testar o status da mutação KIT dos pacientes. Apenas pacientes com mutações KIT são elegíveis. Sempre que possível, amostras de tecido de arquivo coletadas no momento do diagnóstico serão solicitadas, mas se uma amostra adequada não estiver disponível ou se após o teste nenhum resultado for obtido, uma amostra de tumor fresco adicional será coletada por meio de uma biópsia. A amostra de tecido será enviada para laboratórios especializados para teste do KIT e os resultados desse teste demoram de 1 a 2 semanas. Se for constatado que o paciente tem uma mutação KIT que não está associada à resistência ao PLX3397, ele retornará à clínica para concluir os seguintes parâmetros de estudo e investigações até 4 semanas antes do início do tratamento, exceto os exames marcados com um (* );

• Detalhes demográficos
• Histórico médico e cirúrgico, incluindo discussões sobre os medicamentos atuais
• Avaliação do tumor de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) critérios v1.1 usando tomografia computadorizada ou ressonância magnética do tórax, abdômen e pelve dentro de 28 dias do início programado do tratamento
• Sinais vitais e exame físico padrão (incluindo pressão arterial, pulso, temperatura, altura e peso)*
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)*
• Investigações laboratoriais: hemograma completo, bioquímica (ureia e eletrólitos, creatinina, cálcio, albumina, testes de função hepática, lactato desidrogenase (LDH), glicose, fosfato) e tela de coagulação*
• As mulheres com potencial para engravidar farão um teste de gravidez de urina ou soro (dentro de 72 horas após a entrada no estudo)
• Eletrocardiógrafo (ECG)*

Se um paciente for submetido a um procedimento de triagem especificado pelo protocolo como parte do tratamento padrão e o procedimento ocorrer dentro de 4 semanas, esses dados poderão ser usados ​​para fins de triagem e o teste não precisará ser repetido.

Se a visita de triagem confirmar que o paciente ainda é elegível para participar do estudo, ele retornará à clínica para uma "visita inicial" e os seguintes procedimentos ocorrerão:

• Exame físico (incluindo pressão arterial e peso)
• Teste de gravidez de urina ou soro em mulheres com potencial para engravidar
• Eletrocardiograma (ECG)
• Status de desempenho ECOG
• Investigações laboratoriais: hemograma completo, bioquímica (U&Es, creatinina, cálcio, albumina, testes de função hepática, LDH, glicose, fosfato) e tela de coagulação
• 1 x 8 ml de amostra de sangue total (análise farmacodinâmica/farmacocinética (PK/PD)) a ser enviada ao fornecedor da Plexxikon para análise central
• Avaliações de eventos adversos (incluindo toxicidade do tratamento) (ver seção 9.1 para definição de um evento adverso).
• Revisão de medicamentos concomitantes
• prescrição PLX3397

• PET scan (somente nos primeiros 9 pacientes)

  • Se a visita inicial for < 7 dias desde a triagem, essas investigações não precisarão ser repetidas.

O paciente então retornaria à clínica no dia 15, dia 29 (semana 4), semana 8 e depois a cada 4 semanas no ano 1 e a cada 8 semanas a partir de então (até a descontinuação de PLX3397). Todas as visitas têm uma janela de +/- 3 dias. Os seguintes procedimentos seriam feitos nessas visitas:

• Exame físico (incluindo pressão arterial e peso).
• Eletrocardiograma (ECG)
• Status de Desempenho ECOG (PS)
• Investigações laboratoriais: hemograma completo, bioquímica (U&Es, creatinina, cálcio, albumina, testes de função hepática, LDH, glicose, fosfato) e tela de coagulação.
• 1 x 8ml de amostra de sangue total (análise PK/PD) apenas no dia 15 (enviado ao fornecedor da Plexxikon para análise central)
• Avaliações de eventos adversos (incluindo toxicidade do tratamento) até 30 dias após a descontinuação de PLX3397.
• Revisão de medicamentos concomitantes.
• Avaliação da conformidade com a medicação do estudo.
• Tomografia computadorizada ou ressonância magnética do tórax, abdômen e pelve na semana 12, semana 26 e a cada 12 semanas a partir de então.
• Teste de gravidez de urina ou soro em mulheres com potencial para engravidar em todas as visitas (exceto no dia 15 do tratamento).
• PET scan após 2 semanas de terapia (dia 15 ±3 dias) - apenas os primeiros 9 pacientes

Quando o paciente interrompe o PLX3397, ele entra na fase de acompanhamento do estudo. Os pacientes serão acompanhados até a morte ou por 12 meses após o último paciente ter descontinuado o tratamento do estudo. Os pacientes podem ser acompanhados por telefone a cada 6 meses para avaliar o estado atual e as terapias subsequentes. Alternativamente, o acompanhamento pode ser feito na clínica, especialmente no caso de queixas que possam indicar toxicidade tardia.

Pesquisa Translacional

Um subconjunto de pacientes de sites nomeados (The Christie National Health Service (NHS) Foundation Trust e The Royal Marsden NHS Foundation Trust) também será solicitado a fornecer consentimento opcional adicional para participar da pesquisa translacional. 5 pacientes terão biópsias coletadas em 3 pontos de tempo (linha de base, no dia 15 e na progressão da doença) e amostras de sangue coletadas em 4 pontos de tempo (linha de base, no dia 15, semana 12 e na progressão da doença). Além disso, outros 7 pacientes darão apenas amostras de sangue (para dar um total de 12 pacientes doando amostras de sangue). Sempre que possível, amostras de sangue translacionais serão coletadas ao mesmo tempo que as amostras de sangue padrão do estudo, o que confirma que o paciente ainda é elegível para inclusão no estudo.