PLX3397 KIT in acraal en mucosaal melanoom (PIANO)

De PIANO-studie is een open-label, eenarmige, multicenter fase II-studie van PLX3397 bij gevorderd acraal en mucosaal melanoom. Alle in aanmerking komende patiënten zullen PLX3397 1000 mg/dag krijgen als monotherapie en zullen onder behandeling blijven zolang ze er baat bij hebben (naar goeddunken van de behandelend onderzoeker).

Het primaire doel van deze studie is het beoordelen van de werkzaamheid van PLX3397 door beoordeling van het aantal patiënten dat na 6 maanden progressievrij is. Bijkomende doelstellingen zijn onder meer het beoordelen van de veiligheid van PLX3397, de algehele overleving en (voor een subgroep van patiënten) biomarkeronderzoek.

In deze studie kunnen maximaal 24 in aanmerking komende patiënten worden behandeld. Om 24 patiënten te rekruteren, zullen naar verwachting in totaal ongeveer 240 patiënten moeten worden goedgekeurd en gescreend op de KIT-mutatie, aangezien alleen KIT-gemuteerde patiënten in aanmerking komen (en dit wordt geschat op 10-15% van deze patiënt bevolking). Een tussentijdse analyse door de Onafhankelijke Data Monitoring Commissie zal worden uitgevoerd nadat 9 patiënten zijn geworven en als minder dan 2 van de 9 patiënten een progressievrije overleving na 6 maanden hebben aangetoond, zal de studie worden beëindigd.

Aangezien alleen KIT-gemuteerde patiënten in aanmerking komen voor opname, is de allereerste stap na toestemming het testen van de KIT-mutatiestatus van de patiënt. Alleen patiënten met KIT-mutaties komen in aanmerking. Waar mogelijk zullen er op het moment van de diagnose gearchiveerde weefselmonsters worden genomen, maar als er geen geschikt monster beschikbaar is of als na testen geen resultaat wordt verkregen, wordt er een extra vers tumormonster genomen via een biopsie. Het weefselmonster wordt naar gespecialiseerde laboratoria gestuurd voor KIT-testen en de resultaten van deze test duren 1-2 weken. Als de patiënt een KIT-mutatie blijkt te hebben die niet geassocieerd is met PLX3397-resistentie, zal hij terugkeren naar de kliniek om de volgende studieparameters en onderzoeken te voltooien tot 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling, behalve die onderzoeken die gemarkeerd zijn met een (* ) ;

• Demografische gegevens
• Medische en chirurgische geschiedenis inclusief discussies over huidige medicijnen
• Tumorevaluatie volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-criteria v1.1 met behulp van CT- of MRI-scans van de thorax, de buik en het bekken binnen 28 dagen na de geplande start van de behandeling
• Vitale functies en standaard lichamelijk onderzoek (inclusief bloeddruk, pols, temperatuur, lengte en gewicht)*
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus*
• Laboratoriumonderzoeken: volledig bloedbeeld, biochemie (ureum en elektrolyten, creatinine, calcium, albumine, leverfunctietesten, lactaatdehydrogenase (LDH), glucose, fosfaat) en stollingsonderzoek*
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zullen een urine- of serumzwangerschapstest ondergaan (binnen 72 uur na deelname aan het onderzoek)
• Elektrocardiograaf (ECG)*

Als een patiënt een in het protocol gespecificeerde screeningsprocedure ondergaat als onderdeel van de standaardzorg en de procedure binnen 4 weken plaatsvindt, kunnen deze gegevens worden gebruikt voor screeningdoeleinden en hoeft de test niet te worden herhaald.

Als het screeningsbezoek bevestigt dat de patiënt nog steeds in aanmerking komt om deel te nemen aan het onderzoek, zou hij terugkeren naar de kliniek voor een "baseline-bezoek" en zouden de volgende procedures plaatsvinden:

• Lichamelijk onderzoek (inclusief bloeddruk en gewicht)
• Zwangerschapstest in urine of serum bij vrouwen die zwanger kunnen worden
• Elektrocardiograaf (ECG)
• ECOG-prestatiestatus
• Laboratoriumonderzoeken: volledig bloedbeeld, biochemie (U&Es, creatinine, calcium, albumine, leverfunctietesten, LDH, glucose, fosfaat) en stollingsonderzoek
• 1 x 8 ml volbloedmonster (farmacodynamica/farmacokinetiek (PK/PD)-analyse) om naar de leverancier van Plexxikon te sturen voor centrale analyse
• Beoordeling van bijwerkingen (inclusief behandelingstoxiciteit) (zie rubriek 9.1 voor de definitie van een bijwerking).
• Beoordeling van gelijktijdige medicijnen
• PLX3397 recept

• PET-scan (alleen eerste 9 patiënten)

  • Als het basisbezoek minder dan 7 dagen geleden is sinds de screening, hoeven deze onderzoeken niet te worden herhaald.

De patiënt keerde dan terug naar de kliniek op dag 15, dag 29 (week 4), week 8 en vervolgens elke 4 weken in jaar 1 en daarna elke 8 weken (tot stopzetting van PLX3397). Alle bezoeken hebben een venster van +/- 3 dagen. Bij deze bezoeken worden de volgende procedures uitgevoerd:

• Lichamelijk onderzoek (inclusief bloeddruk en gewicht).
• Elektrocardiograaf (ECG)
• ECOG-prestatiestatus (PS)
• Laboratoriumonderzoeken: volledig bloedbeeld, biochemie (U&Es, creatinine, calcium, albumine, leverfunctietesten, LDH, glucose, fosfaat) en stollingsonderzoek.
• 1 x 8 ml volbloedmonster (PK/PD-analyse) alleen op dag 15 (verzonden naar de leverancier van Plexxikon voor centrale analyse)
• Beoordeling van bijwerkingen (inclusief behandelingstoxiciteit) tot 30 dagen na stopzetting van PLX3397.
• Beoordeling van gelijktijdige medicijnen.
• Beoordeling van therapietrouw met studiemedicatie.
• CT- of MRI-scans van de thorax, de buik en het bekken in week 12, week 26 en daarna elke 12 weken.
• Urine- of serumzwangerschapstesten bij vrouwen die zwanger kunnen worden bij elk bezoek (behalve dag 15 van de behandeling).
• PET-scan na 2 weken therapie (dag 15 ±3 dagen) - alleen eerste 9 patiënten

Wanneer de patiënt de PLX3397 heeft stopgezet, gaan ze de vervolgfase van het onderzoek in. Patiënten zullen worden gevolgd tot overlijden of gedurende 12 maanden nadat de laatste patiënt de studiebehandeling heeft stopgezet. Patiënten kunnen elke 6 maanden telefonisch worden opgevolgd om de huidige status en daaropvolgende therapieën te beoordelen. Als alternatief kan follow-up in het ziekenhuis plaatsvinden, vooral in het geval van klachten die kunnen wijzen op late toxiciteit.

Vertaalonderzoek

Een subset van patiënten van genoemde sites (The Christie National Health Service (NHS) Foundation Trust en The Royal Marsden NHS Foundation Trust) zal ook worden gevraagd om aanvullende, optionele toestemming te geven om deel te nemen aan translationeel onderzoek. Bij 5 patiënten worden biopsieën genomen op 3 tijdstippen (baseline, op dag 15 en bij ziekteprogressie) en bloedmonsters genomen op 4 tijdstippen (baseline, op dag 15, week 12 en bij ziekteprogressie). Daarnaast zullen nog eens 7 patiënten alleen bloedmonsters afgeven (om in totaal 12 patiënten bloedmonsters te geven). Waar mogelijk zullen translationele bloedmonsters worden genomen op hetzelfde moment als de standaard bloedmonsters die bevestigen dat de patiënt nog steeds in aanmerking komt voor opname in het onderzoek.