PLX3397 KIT en Melanoma Acral y Mucoso (PIANO)

El ensayo PIANO es un ensayo de fase II multicéntrico, abierto, de un solo brazo de PLX3397 en melanoma acral y mucoso avanzado. Todos los pacientes elegibles recibirán PLX3397 1000 mg/día como monoterapia y permanecerán en tratamiento mientras obtengan beneficios (a discreción del investigador tratante).

El objetivo principal de este estudio es evaluar la eficacia de PLX3397 mediante la revisión del número de pacientes que están libres de progresión a los 6 meses. Los objetivos adicionales incluyen la evaluación de la seguridad de PLX3397, la supervivencia general y (para un subconjunto de pacientes) la investigación de biomarcadores.

En este estudio se puede tratar un máximo de 24 pacientes elegibles. Para reclutar a 24 pacientes, se espera que un total de aproximadamente 240 pacientes deban ser consentidos y evaluados para la mutación KIT, ya que solo los pacientes mutantes KIT son elegibles (y se estima que esto es 10-15% de este paciente población). El Comité Independiente de Monitoreo de Datos realizará un análisis intermedio después de que se hayan reclutado 9 pacientes y si menos de 2 de los 9 pacientes han demostrado una supervivencia libre de progresión a los 6 meses, se dará por terminado el ensayo.

Dado que solo los pacientes con mutantes de KIT son elegibles para la inclusión, el primer paso después del consentimiento es que se analice el estado de mutación de KIT de los pacientes. Solo los pacientes que tienen mutaciones de KIT son elegibles. Siempre que sea posible, se solicitarán muestras de tejido de archivo tomadas en el momento del diagnóstico, pero si no se dispone de una muestra adecuada o si después de la prueba no se obtiene ningún resultado, se recolectará una muestra de tumor fresco adicional a través de una biopsia. La muestra de tejido se enviará a laboratorios especializados para la prueba de KIT y los resultados de esta prueba demorarán entre 1 y 2 semanas. Si se descubre que el paciente tiene una mutación KIT que no está asociada con la resistencia a PLX3397, volverá a la clínica para completar los siguientes parámetros de estudio e investigaciones hasta 4 semanas antes del inicio del tratamiento, excepto aquellos exámenes que están marcados con un (* ) ;

• Detalles demográficos
• Historial médico y quirúrgico, incluidas las discusiones sobre los medicamentos actuales
• Evaluación del tumor de acuerdo con los criterios v1.1 de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) mediante tomografías computarizadas o resonancias magnéticas del tórax, el abdomen y la pelvis dentro de los 28 días posteriores al inicio programado del tratamiento
• Signos vitales y examen físico estándar (que incluya presión arterial, pulso, temperatura, altura y peso)*
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)*
• Investigaciones de laboratorio: hemograma completo, bioquímica (urea y electrolitos, creatinina, calcio, albúmina, pruebas de función hepática, lactato deshidrogenasa (LDH), glucosa, fosfato) y análisis de coagulación*
• Las mujeres en edad fértil se someterán a una prueba de embarazo en orina o suero (dentro de las 72 horas posteriores al ingreso al estudio)
• Electrocardiógrafo (ECG)*

Si un paciente se somete a un procedimiento de detección especificado en el protocolo como parte de la atención estándar y el procedimiento se lleva a cabo dentro de las 4 semanas, entonces estos datos pueden usarse para fines de detección y no será necesario repetir la prueba.

Si la visita de selección confirma que el paciente sigue siendo elegible para participar en el estudio, regresará a la clínica para una "visita inicial" y se realizarán los siguientes procedimientos:

• Examen físico (incluyendo presión arterial y peso)
• Prueba de embarazo en orina o suero en mujeres en edad fértil
• Electrocardiógrafo (ECG)
• Estado funcional ECOG
• Investigaciones de laboratorio: hemograma completo, bioquímica (U&E, creatinina, calcio, albúmina, pruebas de función hepática, LDH, glucosa, fosfato) y análisis de coagulación
• 1 muestra de sangre total de 8 ml (análisis farmacodinámico/farmacocinético (PK/PD)) que se enviará al proveedor de Plexxikon para su análisis central
• Evaluaciones de eventos adversos (incluida la toxicidad del tratamiento) (consulte la sección 9.1 para ver la definición de un evento adverso).
• Revisión de medicamentos concurrentes
• prescripción PLX3397

• Escaneo PET (primeros 9 pacientes solamente)

  • Si la visita inicial es < 7 días desde la selección, no será necesario repetir estas investigaciones.

Luego, el paciente regresaría a la clínica el día 15, el día 29 (semana 4), la semana 8 y luego cada 4 semanas en el año 1 y cada 8 semanas a partir de entonces (hasta la interrupción de PLX3397). Todas las visitas tienen una ventana de +/- 3 días. En estas visitas se realizarían los siguientes procedimientos:

• Examen físico (incluyendo presión arterial y peso).
• Electrocardiógrafo (ECG)
• Estado funcional ECOG (PS)
• Investigaciones de laboratorio: hemograma completo, bioquímica (U&E, creatinina, calcio, albúmina, pruebas de función hepática, LDH, glucosa, fosfato) y tamizaje de coagulación.
• 1 muestra de sangre completa de 8 ml (análisis PK/PD) solo en el día 15 (enviada al proveedor de Plexxikon para análisis central)
• Evaluaciones de eventos adversos (incluida la toxicidad del tratamiento) hasta 30 días después de la interrupción de PLX3397.
• Revisión de medicamentos concurrentes.
• Evaluación del cumplimiento de la medicación del estudio.
• Tomografías computarizadas o resonancias magnéticas del tórax, el abdomen y la pelvis en la semana 12, la semana 26 y cada 12 semanas a partir de entonces.
• Pruebas de embarazo en orina o suero en mujeres en edad fértil en cada visita (excepto el día 15 del tratamiento).
• Exploración PET después de 2 semanas de tratamiento (día 15 ± 3 días) - solo los primeros 9 pacientes

Cuando el paciente ha interrumpido el PLX3397, ingresa a la fase de seguimiento del estudio. Los pacientes serán seguidos hasta la muerte o durante 12 meses después de que el último paciente haya interrumpido el tratamiento del estudio. Los pacientes pueden ser seguidos por llamada telefónica cada 6 meses para evaluar el estado actual y las terapias posteriores. Alternativamente, el seguimiento puede ser en la clínica, especialmente en el caso de quejas que puedan indicar una toxicidad tardía.

Investigación Traslacional

También se le pedirá a un subconjunto de pacientes de sitios designados (The Christie National Health Service (NHS) Foundation Trust y The Royal Marsden NHS Foundation Trust) que brinden un consentimiento opcional adicional para participar en la investigación traslacional. A 5 pacientes se les tomarán biopsias en 3 puntos de tiempo (línea de base, el día 15 y en la progresión de la enfermedad) y se tomarán muestras de sangre en 4 puntos de tiempo (línea de base, el día 15, la semana 12 y en la progresión de la enfermedad). Además, otros 7 pacientes solo darán muestras de sangre (para dar un total de 12 pacientes que darán muestras de sangre). Siempre que sea posible, las muestras de sangre traslacionales se tomarán al mismo tiempo que las muestras de sangre del ensayo estándar que confirman que el paciente aún es elegible para la inclusión en el estudio.