PLX3397 KIT i Akralt och muKOsalt melanom (PIANO)

PIANO-studien är en öppen, enarmad, multicenter fas II-studie av PLX3397 vid avancerat akralt och mukosalt melanom. Alla berättigade patienter kommer att få PLX3397 1 000 mg/dag som monoterapi och kommer att fortsätta på behandling så länge de drar nytta av det (efter den behandlande utredarens gottfinnande).

Det primära syftet med denna studie är att bedöma effekten av PLX3397 genom att granska antalet patienter som är progressionsfria efter 6 månader. Ytterligare mål inkluderar utvärdering av säkerheten för PLX3397, total överlevnad och (för en undergrupp av patienter) biomarkörforskning.

Maximalt 24 berättigade patienter får behandlas i denna studie. För att rekrytera 24 patienter förväntas det att totalt cirka 240 patienter kommer att behöva godkännas och screenas för KIT-mutationen, eftersom endast KIT-mutantpatienter är berättigade (och detta beräknas vara 10-15 % av denna patient befolkning). En interimsanalys av den oberoende dataövervakningskommittén kommer att göras efter att 9 patienter har rekryterats och om färre än 2 av de 9 patienterna har visat progressionsfri överlevnad efter 6 månader kommer prövningen att avslutas.

Eftersom endast KIT-muterade patienter är kvalificerade för inkludering, är det allra första steget efter samtycke att patienternas KIT-mutationsstatus ska testas. Endast patienter som har KIT-mutationer är berättigade. Där det är möjligt kommer arkivvävnadsprover som tagits vid tidpunkten för diagnosen att begäras, men om ett lämpligt prov inte är tillgängligt eller om efter testning inget resultat erhålls skulle ytterligare ett nytt tumörprov samlas in via en biopsi. Vävnadsprovet kommer att skickas till specialistlaboratorier för KIT-testning och resultatet av detta test tar 1-2 veckor. Om patienten visar sig ha en KIT-mutation som inte är associerad med PLX3397-resistens, kommer de att återvända till kliniken för att slutföra följande studieparametrar och undersökningar upp till 4 veckor före behandlingsstart förutom de undersökningar som är markerade med en (* );

• Demografiska detaljer
• Medicinsk och kirurgisk historia inklusive diskussioner om aktuella mediciner
• Tumörutvärdering enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) kriterier v1.1 med CT- eller MRI-undersökningar av bröstkorg, buk och bäcken inom 28 dagar efter planerad behandlingsstart
• Vitala tecken och vanlig fysisk undersökning (som inkluderar blodtryck, puls, temperatur, längd och vikt)*
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus*
• Laboratorieundersökningar: fullständigt blodvärde, biokemi (urea & elektrolyter, kreatinin, kalcium, albumin, leverfunktionstester, laktatdehydrogenas (LDH), glukos, fosfat) och koaguleringsscreening*
• Kvinnor i fertil ålder kommer att ha ett urin- eller serumgraviditetstest (inom 72 timmar efter att studien påbörjats)
• Elektrokardiograf (EKG)*

Om en patient genomgår en protokollspecificerad screeningprocedur som en del av standardvården och proceduren sker inom 4 veckor kan dessa data användas för screeningsändamål och testet skulle inte behöva upprepas.

Om screeningbesöket bekräftar att patienten fortfarande är berättigad att delta i studien, skulle de återvända till kliniken för ett "baslinjebesök" och följande procedurer skulle inträffa:

• Fysisk undersökning (inklusive blodtryck och vikt)
• Urin- eller serumgraviditetstest hos kvinnor i fertil ålder
• Elektrokardiograf (EKG)
• ECOG prestandastatus
• Laboratorieundersökningar: fullt blodvärde, biokemi (U&E, kreatinin, kalcium, albumin, leverfunktionstester, LDH, glukos, fosfat) och koaguleringsscreening
• 1 x 8 ml helblodsprov (farmakodynamik/farmakokinetik (PK/PD) analys) som ska skickas till Plexxikons leverantör för central analys
• Biverkningsbedömningar (inklusive behandlingstoxicitet) (se avsnitt 9.1 för definition av en biverkning).
• Genomgång av samtidiga medicineringar
• PLX3397 recept

• PET-skanning (endast de första 9 patienterna)

  • Om baslinjebesöket är < 7 dagar sedan screening kommer dessa undersökningar inte att behöva upprepas.

Patienten skulle sedan återvända till kliniken dag 15, dag 29 (vecka 4), vecka 8 och sedan var 4:e vecka år 1 och var 8:e vecka därefter (tills utsättning av PLX3397). Alla besök har ett fönster på +/- 3 dagar. Följande procedurer skulle göras vid dessa besök:

• Fysisk undersökning (inklusive blodtryck och vikt).
• Elektrokardiograf (EKG)
• ECOG Performance Status (PS)
• Laboratorieundersökningar: fullt blodvärde, biokemi (U&E, kreatinin, kalcium, albumin, leverfunktionstester, LDH, glukos, fosfat) och koaguleringsscreening.
• 1 x 8 ml helblodsprov (PK/PD-analys) endast dag 15 (skickas till Plexxikons leverantör för central analys)
• Biverkningsbedömningar (inklusive behandlingstoxicitet) fram till 30 dagar efter utsättande av PLX3397.
• Genomgång av samtidiga medicineringar.
• Bedömning av överensstämmelse med studiemedicin.
• CT- eller MRT-undersökningar av bröstkorg, buk och bäcken vecka 12, vecka 26 och var 12:e vecka därefter.
• Urin- eller serumgraviditetstest hos kvinnor i fertil ålder vid varje besök (förutom dag 15 på behandling).
• PET-skanning efter 2 veckors behandling (dag 15 ±3 dagar) - endast de första 9 patienterna

När patienten har avbrutit behandlingen med PLX3397 går de in i uppföljningsfasen av studien. Patienterna kommer att följas upp till döden eller i 12 månader efter att den sista patienten har avbrutit studiebehandlingen. Patienterna kan följas upp via telefonsamtal var sjätte månad för att bedöma aktuell status och efterföljande behandlingar. Alternativt kan uppföljning ske på klinik, särskilt vid besvär som kan tyda på sen toxicitet.

Translationell forskning

En undergrupp av patienter från namngivna platser (The Christie National Health Service (NHS) Foundation Trust och The Royal Marsden NHS Foundation Trust) kommer också att uppmanas att ge ytterligare, valfritt samtycke för att delta i translationell forskning. 5 patienter kommer att få biopsier tagna vid 3 tidpunkter (baslinje, dag 15 och sjukdomsprogression) och blodprov tagna vid 4 tidpunkter (baslinje, dag 15, vecka 12 och sjukdomsprogression). Dessutom kommer ytterligare 7 patienter endast att ge blodprov (för att ge totalt 12 patienter som ger blodprov). Där det är möjligt kommer translationella blodprover att tas samtidigt som standardproverna för blodprov som bekräftar att patienten fortfarande är berättigad till studieinkludering.