安罗替尼、卡喹替尼在晚期肺泡软组织肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤中的 III 期试验 (APROMISS) (APROMISS)

纳入标准

1. 在启动任何特定于研究的程序之前提供书面知情同意书。 受试者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书。
2. 男性或女性至少 18 岁。
3. 一种。适应症 A - ASPS：组织学证实的、不可切除的、局部晚期或转移性肺泡软部肉瘤。 b. 关闭 适应症 B - LMS：经组织学证实的、不可切除的、复发的、局部晚期或转移性平滑肌肉瘤（软组织、皮肤起源、血管起源和骨骼）。 C。 关闭 适应症 C - SS：组织学证实的、不可切除的、复发的、局部晚期或转移性滑膜肉瘤。 d. 关闭 适应症 D - LMS：经组织学证实的、不可切除的、复发的、局部晚期或转移性平滑肌肉瘤（软组织、皮肤来源和血管来源）。
4. 一种。适应症 A - ASPS：有或没有先前治疗的受试者。 b. 适应症 B - LMS：之前接受过至少一种先前批准的治疗的受试者。 （暂停新招聘） c．适应症 C - SS：之前接受过至少一种标准全身治疗的受试者，包括一线含蒽环类药物的治疗方案（除非有医学禁忌或受试者拒绝）。 d. 适应症 D - LMS：治疗转移性或晚期平滑肌肉瘤 (LMS) 患者，这些患者之前至少有一条标准治疗线失败并且不符合或拒绝标准二线治疗或适合三线和进一步治疗。 患者必须接受过既往治疗并取得进展，并且接受过任何一种蒽环类药物治疗。
5. 在最后一次标准治疗的最后一次给药后显示临床或客观疾病进展，或在入组后 6 个月内因不耐受而停止标准治疗（不包括未接受过先前治疗的 ASPS 受试者）。
6. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
7. 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版的可测量疾病，在入组前 28 天内通过胸部、腹部和骨盆（以及其他疾病区域）的 CT 或 MRI 扫描确认。
8. 预期寿命至少3个月。
9. 有生育能力的女性必须在治疗开始前 7 天内进行阴性妊娠试验（通过血清 β-HCG）。
10. 育龄女性必须通过手术绝育（进行过子宫切除术或双侧卵巢切除术、输卵管结扎术）、禁欲（由研究者自行决定）或同意在签署知情同意书后至少 3 个月内采取充分的避孕措施最后研究药物管理。 有生育能力的女性是指那些没有经过手术绝育或没有月经超过 2 年的女性。 男性必须同意自签署知情同意书起使用充分的避孕措施，直至最后一次研究药物给药后至少 3 个月。 充分的避孕在研究中被定义为研究者自行决定的任何医学上推荐的方法（或方法的组合）。

11. 在入组后 28 天内按照以下实验室要求评估的适当血液学、肝功能和肾功能：

    1. 总胆红素 < 正常上限 (ULN)，除非患者有吉尔伯特病的记录，总胆红素应 < 3。
    2. 丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶 < ULN 的 2.5（< ULN 的 5 倍，对于其癌症肝受累的受试者）
    3. 淀粉酶和脂肪酶 < ULN 的 1.5 倍
    4. 血清肌酐 < ULN 的 1.5 倍
    5. 肾小球滤过率 > 30 毫升/分钟/1.73 平方米，根据肾脏疾病改良饮食缩写公式或肌酐清除率 (CrCL) > 60 毫升/分钟（Cockcroft 和 Gault）或通过 24 小时尿液收集。
    6. 国际标准化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT/PTT) < 1.5 x ULN。 （使用 LMWH 或肝素等药物进行治疗的受试者将被允许参加，前提是没有凝血参数存在潜在异常的先前证据）
    7. 血小板计数 > 100,000 个细胞/mm3，血红蛋白 > 9 g/dL，绝对中性粒细胞计数 > 1,500 个细胞/mm3
    8. 碱性磷酸酶限度
    9. 尿蛋白 < 30 mg/dL。 如果尿蛋白 > 30 mg/dL，则需要收集 24 小时尿液，并且必须显示总蛋白排泄量
12. 入组后 56 天内通过 ECHO 或 MUGA 检测左心室射血分数 (LVEF) > 50%。
13. 两次收缩压 < 140 毫米汞柱和舒张压 < 90 毫米汞柱的读数在休息 5 分钟后以坐姿至少间隔 5 分钟进行筛选。 服用口服降压药且控制良好的高血压受试者必须在入组前至少 2 周服用其目前的药物和稳定的剂量。

排除标准

1. 先前使用 AL3818 治疗或已知对 AL3818 过敏。

2. 一种。适应症 A - ASPS：先前使用西地尼布治疗。 b. 适应症 B - LMS：之前接受过达卡巴嗪治疗或已知对达卡巴嗪过敏。 （暂停新招聘） c．适应症 C - SS：之前接受过达卡巴嗪治疗或已知对达卡巴嗪过敏。

   d.适应症 D - LMS：之前接受过安罗替尼治疗。

3. 入组前 5 年内原发部位或组织学与 ASPS、LMS 或 SS 不同的既往或并发癌症，成功治疗的原位癌、非黑色素瘤皮肤癌和浅表性膀胱肿瘤（Ta、Tis 和 T1）除外。
4. 在入组后 21 天内接受过最后一剂全身细胞毒性治疗或研究性治疗，或在入组后 14 天内接受过最后一剂激素治疗、免疫治疗、靶向治疗或任何其他类型的非细胞毒性抗癌治疗。
5. 在入组后 28 天内接受过扩展视野放疗 (EFRT) 或在入组后 14 天内接受过任何其他形式的放疗。
6. 已知的活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过治疗的脑转移患者可以参加，前提是他们稳定且没有影像学进展的证据，并且所有神经系统症状都已恢复到基线，并且在研究治疗前至少 7 天不应使用皮质类固醇。
7. 空洞性肿瘤或肿瘤侵犯或邻接胸腔内的大血管。
8. 入组6个月内有胃肠道穿孔、腹瘘或腹腔内脓肿病史。
9. 已知的出血性疾病史（例如血管性血友病或血友病）。
10. 入组前6个月内有临床意义的出血，如肉眼血尿、消化道出血和咯血。
11. CTCAE 版本 4.03 > 2 级肺出血或 > 3 级其他形式的出血在入组前 28 天内。
12. 在过去 6 个月内有未经治疗的深静脉血栓 (DVT) 病史。 在研究治疗开始前至少 14 天接受治疗性抗凝剂（排除性华法林除外）治疗的近期 DVT 患者。

13. 在研究治疗药物首次给药前 10 天内服用阿司匹林（>325 毫克/天）。

    允许使用预防性治疗性抗凝剂，前提是 INR 或 aPTT 在治疗范围内（根据入组机构的医疗标准），并且患者在首次给药前至少两周服用稳定剂量的抗凝剂研究治疗。

14. 严重的不愈合伤口，活动性溃疡。
15. 入组前 28 天内进行过大手术、开放式活检或重大外伤，或入组后 7 天内进行过小手术。
16. CTCAE 版本 4.03 > 3 级周围神经病变
17. 由任何先前治疗引起的 CTCAE 版本 4.03 > 1 级的任何未恢复的毒性反应（不包括脱发和神经毒性 < 2 级）
18. 入组后 28 天内心电图上的 QTcF > 470 毫秒（根据 Fridericia 公式）。

19. 严重且不受控制的疾病，包括：

    1. 根据纽约心脏协会 (NYHA) 分类的 I 级及以上心肌缺血或心肌梗塞、心律失常和 2 级或以上充血性心力衰竭
    2. 有效或未能控制严重感染（CTCAE 版本 4.03 > 2 级感染）
    3. 肝硬化、失代偿性肝病、需要抗病毒治疗的慢性活动性肝炎等肝病
    4. 需要血液透析或腹膜透析的肾功能衰竭
    5. 糖尿病控制不佳 (HgA1C >8)
    6. 未经治疗和不受控制的癫痫发作
    7. 精神药物滥用史和无法戒烟
    8. 未经治疗的精神疾病
20. 已知 HIV 阳性
21. 做过器官移植
22. 影响口服药物摄入和使用的临床状况（例如，无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻）
23. 怀孕或哺乳期的女性。
24. 与 CYP1A2、CYP3A4 或 CYP3A5 的强抑制剂或诱导剂同时治疗；或 CYP3A4、CYP2C9 和 CYP2C19 窄治疗指数 (TI) 的敏感底物；在入组前 14 天内和研究期间服用延长 QT 的药物，除非有紧急或危及生命的医疗状况需要它。
25. 研究者或申办者的医疗监督员认为可能会影响对研究程序或研究目标的依从性的任何医疗干预、条件或任何其他情况。