Studie fáze III s anlotinibem, katequentinibem u pokročilého alveolárního sarkomu měkkých částí, leiomyosarkomu, synoviálního sarkomu (APROMISS) (APROMISS)

Kritéria pro zařazení

1. Písemný informovaný souhlas poskytnutý před zahájením jakýchkoli postupů specifických pro studii. Subjekt musí být schopen porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochoten jej podepsat.
2. Muž nebo žena ve věku minimálně 18 let.
3. A. Indikace A - ASPS: Histologicky prokázaný, neresekabilní, lokálně pokročilý nebo metastatický alveolární sarkom měkké části. b. UZAVŘENO Indikace B - LMS: Histologicky prokázaný, neresekabilní, recidivující, lokálně pokročilý nebo metastazující leiomyosarkom (měkkotkáňového, kožního původu, vaskulárního původu a kostního původu). C. UZAVŘENO Indikace C - SS: Histologicky prokázaný, neresekabilní, recidivující, lokálně pokročilý nebo metastazující synoviální sarkom. d. UZAVŘENO Indikace D - LMS: Histologicky prokázaný, neresekabilní, recidivující, lokálně pokročilý nebo metastazující leiomyosarkom (měkkotkáňového, kožního původu a vaskulárního původu).
4. A. Indikace A - ASPS: Jedinci s předchozí terapií nebo bez ní. b. Indikace B - LMS: Subjekty dříve léčené alespoň jednou předchozí linií schválené terapie. (nový nábor pozastaven) c. Indikace C - SS: Subjekty dříve léčené alespoň jednou předchozí linií standardní systémové terapie, včetně režimu obsahujícího antracykliny první linie (kromě případů, kdy je to z lékařského hlediska kontraindikováno nebo pacientem odmítnuto). d. Indikace D - LMS: Léčba pacientů s metastatickým nebo pokročilým leiomyosarkomem (LMS), u kterých selhala alespoň jedna předchozí linie standardní terapie a nejsou způsobilí nebo odmítají standardní terapii druhé linie nebo jsou vhodní pro léčbu třetí a další linie. Pacienti musí být léčeni a progredovat na předchozí terapii a být léčeni antracykliny v jakékoli linii.
5. Vykazujte klinickou nebo objektivní progresi onemocnění po posledním podání poslední standardní terapie nebo ukončete standardní terapii z důvodu nesnášenlivosti do 6 měsíců od zařazení do studie (s výjimkou subjektů s ASPS, kteří předchozí terapii nedostali).
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
7. Má měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1 potvrzené CT nebo MRI skenem hrudníku, břicha a pánve (a dalších oblastí onemocnění) během 28 dnů před zařazením.
8. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
9. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test (sérový beta-HCG) do 7 dnů před zahájením léčby.
10. Žena ve fertilním věku musí být chirurgicky sterilní (prodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii, podvázání vejcovodů), abstinující (podle uvážení zkoušejícího) nebo musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce od podpisu formuláře informovaného souhlasu po dobu alespoň 3 měsíců po poslední podání studovaného léku. Ženy ve fertilním věku jsou ženy, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 2 roky. Muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce od podpisu formuláře informovaného souhlasu do alespoň 3 měsíců po posledním podání studovaného léku. Adekvátní antikoncepce je ve studii definována jako jakákoli lékařsky doporučená metoda (nebo kombinace metod) podle uvážení zkoušejícího.

11. Přiměřená hematologická, jaterní a renální funkce hodnocená podle následujících laboratorních požadavků provedených do 28 dnů od zařazení:

    1. Celkový bilirubin < horní hranice normálu (ULN), pokud pacient neprokázal Gilbertovu chorobu, pro kterou by měl být celkový bilirubin < 3.
    2. Alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza < 2,5 ULN (< 5 x ULN u subjektů s jaterním postižením rakoviny)
    3. Amyláza a lipáza < 1,5 x ULN
    4. Sérový kreatinin < 1,5 x ULN
    5. Rychlost glomerulární filtrace > 30 ml/min/1,73 m2 podle zkráceného vzorce Modified Diet in Renal Disease nebo clearance kreatininu (CrCL) > 60 ml/min (Cockcroft a Gault) nebo 24hodinovým sběrem moči.
    6. Mezinárodní normalizační poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT/PTT) < 1,5 x ULN. (Subjekty, které jsou terapeuticky léčeny látkou, jako je LMWH nebo heparin, se budou moci zúčastnit za předpokladu, že neexistují žádné předchozí důkazy o základní abnormalitě v koagulačních parametrech)
    7. Počet krevních destiček > 100 000 buněk/mm3, hemoglobin > 9 g/dl, absolutní počet neutrofilů > 1 500 buněk/mm3
    8. Limit alkalické fosfatázy
    9. Bílkoviny v moči < 30 mg/dl. Pokud je bílkovina v moči > 30 mg/dl, bude vyžadován sběr moči za 24 hodin a musí prokázat celkové vylučování bílkovin
12. Ejekční frakce levé komory (LVEF) > 50 % podle ECHO nebo MUGA do 56 dnů od zařazení.
13. Dvě hodnoty systolického krevního tlaku < 140 mm Hg a diastolického krevního tlaku < 90 mm Hg při screeningu provedené s odstupem nejméně 5 minut v sedě po 5 minutách odpočinku. Subjekty s dobře zvládnutou hypertenzí, kteří užívají perorální antihypertenziva, musí užívat jejich současnou medikaci a stabilní dávku (dávky) alespoň 2 týdny před zařazením.

Kritéria vyloučení

1. Předchozí léčba nebo jste měli známou přecitlivělost na AL3818.

2. A. Indikace A - ASPS: Předchozí léčba cediranibem. b. Indikace B - LMS: Předchozí léčba dakarbazinem nebo u vás byla známá přecitlivělost na dakarbazin. (nový nábor pozastaven) c. Indikace C - SS: Předchozí léčba dakarbazinem nebo u vás byla známá přecitlivělost na dakarbazin.

   d. Indikace D - LMS: Předchozí léčba anlotinibem.

3. Předchozí nebo souběžná rakovina, která se liší v primárním místě nebo histologii od ASPS, LMS nebo SS během 5 let před zařazením, s výjimkou úspěšně léčeného karcinomu in situ, nemelanomového karcinomu kůže a povrchových nádorů močového měchýře (Ta, Tis a T1).
4. Dostal poslední dávku systémové cytotoxické terapie nebo hodnocené terapie do 21 dnů od zařazení do studie nebo poslední dávku hormonální terapie, imunoterapie, cílené léčby nebo jiného typu necytotoxické protinádorové léčby do 14 dnů od zařazení.
5. Předchozí léčba radioterapií rozšířeného pole (EFRT) do 28 dnů od zařazení nebo předchozí léčba jakoukoli jinou formou radioterapie do 14 dnů od zařazení.
6. Známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitida. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní, bez známek progrese zobrazením a všechny neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnotu a neměli by používat kortikosteroidy alespoň 7 dní před léčbou ve studii.
7. Kavitární nádory nebo nádory napadající nebo přiléhající k velkým krevním cévám v hrudníku.
8. Anamnéza gastrointestinální perforace, břišní píštěle nebo intraabdominálního abscesu do 6 měsíců od zařazení.
9. Známá anamnéza poruch krvácení (např. von Willebrandova choroba nebo hemofilie).
10. Klinicky významné krvácení, jako je velká hematurie, gastrointestinální krvácení a hemoptýza během 6 měsíců před zařazením do studie.
11. CTCAE verze 4.03 > plicní krvácení 2. stupně nebo > 3. stupeň jiných forem krvácení do 28 dnů před zařazením do studie.
12. Neléčená hluboká žilní trombóza (DVT) v anamnéze během posledních 6 měsíců. Pacienti s nedávnou DVT, kteří jsou léčeni terapeutickými antikoagulačními činidly (s výjimkou terapeutického warfarinu, který je vylučující) po dobu alespoň 14 dnů před zahájením studijní léčby.

13. Použití aspirinu (>325 mg/den) během 10 dnů před první dávkou studijní léčby.

    Použití profylaktických terapeutických antikoagulancií je povoleno za předpokladu, že INR nebo aPTT jsou v terapeutických limitech (podle lékařského standardu zařazovaného pracoviště) a pacient byl na stabilní dávce antikoagulancií alespoň dva týdny před první dávkou studijní léčby.

14. Závažná nehojící se rána, aktivní vřed.
15. Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění do 28 dnů před zařazením do studie nebo menší chirurgický zákrok do 7 dnů od zařazení.
16. CTCAE verze 4.03 > periferní neuropatie 3. stupně
17. Jakékoli neobjevené toxické reakce CTCAE verze 4.03 > stupeň 1 způsobené jakoukoli předchozí terapií (s výjimkou alopecie a neurotoxicity < stupeň 2)
18. QTcF > 470 ms (podle Fridericiina vzorce) na elektrokardiogramu do 28 dnů od zařazení.

19. Závažné a nekontrolované onemocnění, včetně:

    1. Ischemie myokardu nebo infarkt myokardu třídy I a vyšší, srdeční arytmie a městnavé srdeční selhání třídy 2 nebo vyšší klasifikované podle New York Heart Association (NYHA)
    2. Aktivní nebo selhalo při kontrole závažných infekcí (CTCAE verze 4.03 > infekce stupně 2)
    3. Onemocnění jater, jako je cirhóza jater, dekompenzované onemocnění jater, chronická aktivní hepatitida vyžadující antivirovou léčbu
    4. Renální selhání vyžadující hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu
    5. Špatně kontrolovaný diabetes (HgA1C > 8)
    6. Neléčené a nekontrolované epileptické záchvaty
    7. Anamnéza zneužívání psychofarmak a neschopnost přestat
    8. Neléčené psychiatrické poruchy
20. Známý HIV pozitivní
21. Měl transplantaci orgánů
22. Klinické stavy ovlivňující příjem a užívání perorálních léků (např. neschopnost polykat, chronický průjem a střevní obstrukce)
23. Ženy, které jsou těhotné nebo kojí.
24. Současná léčba silnými inhibitory nebo induktory CYP1A2, CYP3A4 nebo CYP3A5; nebo citlivé substráty s úzkým terapeutickým indexem (TI) CYP3A4, CYP2C9 a CYP2C19; nebo medikace prodlužující QT interval během 14 dnů před zařazením a během studie, pokud se nevyskytl akutní nebo život ohrožující zdravotní stav, který to vyžadoval.
25. Jakýkoli lékařský zásah, stav nebo jakákoli jiná okolnost, která by podle názoru zkoušejícího nebo lékaře sponzora mohla ohrozit dodržování studijních postupů nebo cílů studie.