Faza III badania anlotynibu, katekentynibu w leczeniu zaawansowanego mięsaka miękkich części pęcherzyków płucnych, mięśniakomięsaka gładkokomórkowego, mięsaka błony maziowej (APROMISS) (APROMISS)

Kryteria przyjęcia

1. Pisemna świadoma zgoda udzielona przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem. Uczestnik musi być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać pisemny formularz świadomej zgody.
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku co najmniej 18 lat.
3. a. Wskazanie A - ASPS: Potwierdzony histologicznie, nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy mięsak części miękkich pęcherzyków płucnych. b. ZAMKNIĘTE Wskazanie B - LMS: Potwierdzony histologicznie, nieoperacyjny, nawracający, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy mięśniakomięsak gładkokomórkowy (tkanki miękkiej, pochodzenia skórnego, pochodzenia naczyniowego i kości). c. ZAMKNIĘTE Wskazanie C - SS: Potwierdzony histologicznie, nieoperacyjny, nawracający, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy mięsak maziówkowy. d. ZAMKNIĘTE Wskazanie D - LMS: Potwierdzony histologicznie, nieoperacyjny, nawracający, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy mięśniakomięsak gładkokomórkowy (z tkanki miękkiej, pochodzenia skórnego i pochodzenia naczyniowego).
4. a. Wskazanie A - ASPS: Pacjenci z wcześniejszą terapią lub bez niej. b. Wskazania B - LMS: Osoby wcześniej leczone co najmniej jedną wcześniejszą linią zatwierdzonej terapii. (Nowa rekrutacja wstrzymana) c. Wskazanie C - SS: Osoby wcześniej leczone co najmniej jedną linią standardowej terapii ogólnoustrojowej, w tym schematem pierwszej linii zawierającym antracyklinę (z wyjątkiem przeciwwskazań medycznych lub odmowy ze strony pacjenta). d. Wskazanie D - LMS: Leczenie pacjentów z przerzutowym lub zaawansowanym mięśniakomięsakiem gładkim (LMS), u których nie powiodła się co najmniej jedna wcześniejsza linia standardowej terapii i którzy nie kwalifikują się lub odmawiają standardowej terapii drugiego rzutu lub kwalifikują się do leczenia trzeciego i dalszego rzutu. Pacjenci musieli otrzymać wcześniejszą terapię i mieć progresję oraz być leczeni antracykliną w dowolnej linii.
5. Wykazują kliniczną lub obiektywną progresję choroby po ostatnim podaniu ostatniej standardowej terapii lub przerwali standardową terapię z powodu nietolerancji w ciągu 6 miesięcy od włączenia (z wyłączeniem pacjentów ASPS, którzy nie otrzymali wcześniejszej terapii).
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
7. Ma mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1 potwierdzoną tomografią komputerową lub rezonansem magnetycznym klatki piersiowej, brzucha i miednicy (oraz innych obszarów chorobowych) w ciągu 28 dni przed włączeniem.
8. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (beta-HCG w surowicy) w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.
10. Kobieta w wieku rozrodczym musi być chirurgicznie bezpłodna (przeszła histerektomię lub obustronne wycięcie jajników, podwiązanie jajowodów), abstynentkę (według uznania badacza) lub zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody do co najmniej 3 miesięcy po podanie ostatniego badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym to kobiety, które nie były sterylizowane chirurgicznie lub nie miesiączkowały przez > 2 lata. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody do co najmniej 3 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Odpowiednia antykoncepcja jest zdefiniowana w badaniu jako dowolna zalecana medycznie metoda (lub kombinacja metod) według uznania badacza.

11. Odpowiednia czynność hematologiczna, wątroba i nerki, oceniana na podstawie następujących wymagań laboratoryjnych przeprowadzonych w ciągu 28 dni od włączenia:

    1. Bilirubina całkowita < górna granica normy (GGN), chyba że pacjent ma udokumentowaną chorobę Gilberta, dla której bilirubina całkowita powinna wynosić < 3.
    2. Aminotransferaza alaninowa i aminotransferaza asparaginianowa < 2,5 GGN (< 5 x GGN u pacjentów z zajęciem wątroby przez nowotwór)
    3. Amylaza i lipaza < 1,5 x GGN
    4. Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 x GGN
    5. Współczynnik przesączania kłębuszkowego > 30 ml/min/1,73 m2 zgodnie ze skróconym wzorem Modified Diet in Renal Disease lub klirens kreatyniny (CrCL) > 60 ml/min (Cockcroft i Gault) lub przez 24-godzinną zbiórkę moczu.
    6. Międzynarodowy współczynnik normalizacji (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT/PTT) < 1,5 x GGN. (Osoby, które są leczone terapeutycznie środkiem, takim jak LMWH lub heparyna, będą mogły uczestniczyć pod warunkiem, że nie ma wcześniejszych dowodów na istnienie nieprawidłowości w parametrach krzepnięcia)
    7. Liczba płytek > 100 000 komórek/mm3, hemoglobina > 9 g/dl, bezwzględna liczba neutrofili > 1500 komórek/mm3
    8. Limit fosfatazy alkalicznej
    9. Białko w moczu < 30 mg/dl. Jeśli białko w moczu wynosi > 30 mg/dl, wymagana będzie 24-godzinna zbiórka moczu, która musi wykazać całkowite wydalanie białka
12. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > 50% według ECHO lub MUGA w ciągu 56 dni od włączenia.
13. Dwa pomiary ciśnienia skurczowego < 140 mm Hg i rozkurczowego < 90 mm Hg podczas badania przesiewowego w odstępie co najmniej 5 minut w pozycji siedzącej po 5 minutach odpoczynku. Pacjenci z dobrze kontrolowanym nadciśnieniem, którzy przyjmują doustne leki przeciwnadciśnieniowe, muszą przyjmować swoje obecne leki i stabilną dawkę przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania.

Kryteria wyłączenia

1. Wcześniejsze leczenie lub znana nadwrażliwość na AL3818.

2. a. Wskazanie A - ASPS: Wcześniejsze leczenie cediranibem. b. Wskazanie B – LMS: wcześniejsze leczenie dakarbazyną lub znana nadwrażliwość na dakarbazynę. (Nowa rekrutacja wstrzymana) c. Wskazanie C - SS: Wcześniejsze leczenie lub znana nadwrażliwość na dakarbazynę.

   d. Wskazanie D - LMS: Wcześniejsze leczenie anlotynibem.

3. Wcześniejszy lub współistniejący rak, który różni się pierwotnym umiejscowieniem lub histologią od ASPS, LMS lub SS w ciągu 5 lat przed włączeniem, z wyjątkiem skutecznie leczonego raka in situ, nieczerniakowego raka skóry i powierzchownych guzów pęcherza moczowego (Ta, Tis i T1).
4. Otrzymał ostatnią dawkę ogólnoustrojowej terapii cytotoksycznej lub terapii eksperymentalnej w ciągu 21 dni od włączenia lub ostatnią dawkę terapii hormonalnej, immunoterapii, terapii celowanej lub innego rodzaju niecytotoksycznej terapii przeciwnowotworowej w ciągu 14 dni od włączenia.
5. Wcześniejsze leczenie radioterapią o rozszerzonym polu (EFRT) w ciągu 28 dni od włączenia lub wcześniejsze leczenie jakąkolwiek inną formą radioterapii w ciągu 14 dni od włączenia.
6. Znane aktywne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny, bez dowodów na progresję w badaniu obrazowym, a wszystkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych i nie powinni stosować kortykosteroidów przez co najmniej 7 dni przed badanym leczeniem.
7. Guzy jamiste lub guzy naciekające lub stykające się z dużymi naczyniami krwionośnymi w klatce piersiowej.
8. Historia perforacji przewodu pokarmowego, przetoki brzusznej lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy od włączenia.
9. Znana historia skaz krwotocznych (np. choroba von Willebranda lub hemofilia).
10. Klinicznie istotne krwawienia, takie jak makroskopowy krwiomocz, krwawienia z przewodu pokarmowego i krwioplucie w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
11. CTCAE wersja 4.03 > krwotok płucny stopnia 2 lub > stopień 3 innych form krwawienia w ciągu 28 dni przed włączeniem.
12. Historia nieleczonej zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Pacjenci z niedawno przebytą ZŻG leczeni terapeutycznymi lekami przeciwzakrzepowymi (z wyłączeniem terapeutycznej warfaryny) przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

13. Stosowanie aspiryny (>325 mg/dobę) w ciągu 10 dni przed pierwszą dawką badanego leku.

    Stosowanie profilaktycznych terapeutycznych antykoagulantów jest dozwolone pod warunkiem, że INR lub aPTT mieszczą się w granicach terapeutycznych (zgodnie ze standardem medycznym placówki rekrutacyjnej), a pacjent przyjmuje stabilną dawkę antykoagulantów przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki leczenia w ramach badania.

14. Poważna niegojąca się rana, aktywny wrzód.
15. Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed włączeniem lub drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 7 dni od włączenia.
16. CTCAE wersja 4.03 > neuropatia obwodowa stopnia 3
17. Wszelkie nieuleczalne reakcje toksyczne wg CTCAE w wersji 4.03 > stopnia 1 spowodowane jakąkolwiek wcześniejszą terapią (z wyłączeniem łysienia i neurotoksyczności < stopnia 2)
18. QTcF > 470 ms (zgodnie ze wzorem Fridericii) na elektrokardiogramie w ciągu 28 dni od włączenia.

19. Ciężka i niekontrolowana choroba, w tym:

    1. Niedokrwienie mięśnia sercowego lub zawał mięśnia sercowego klasy I lub wyższej, zaburzenia rytmu serca i zastoinowa niewydolność serca klasy 2 lub wyższej sklasyfikowane zgodnie z New York Heart Association (NYHA)
    2. Aktywne lub niekontrolowane poważne zakażenia (CTCAE wersja 4.03 > zakażenia stopnia 2)
    3. Choroby wątroby, takie jak marskość wątroby, niewyrównana choroba wątroby, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby wymagające leczenia przeciwwirusowego
    4. Niewydolność nerek wymagająca hemodializy lub dializy otrzewnowej
    5. Źle kontrolowana cukrzyca (HgA1C >8)
    6. Nieleczone i niekontrolowane napady padaczkowe
    7. Historia nadużywania leków psychotropowych i niemożność rzucenia palenia
    8. Nieleczone zaburzenia psychiczne
20. Znany HIV-pozytywny
21. Miał przeszczep organów
22. Stany kliniczne wpływające na przyjmowanie i stosowanie leków doustnych (np. niezdolność do połykania, przewlekła biegunka i niedrożność jelit)
23. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
24. Jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami lub induktorami CYP1A2, CYP3A4 lub CYP3A5; lub wrażliwe substraty o wąskim indeksie terapeutycznym (TI) CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C19; lub leki wydłużające odstęp QT w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania i podczas badania, chyba że wymaga tego nagły lub zagrażający życiu stan medyczny.
25. Jakakolwiek interwencja medyczna, stan lub jakakolwiek inna okoliczność, która w opinii badacza lub monitora medycznego sponsora może zagrozić przestrzeganiu procedur badania lub celów badania.