Ensayo de fase III de anlotinib, catequentinib en sarcoma alveolar de partes blandas avanzado, leiomiosarcoma, sarcoma sinovial (APROMISS) (APROMISS)

Criterios de inclusión

1. Consentimiento informado por escrito proporcionado antes de iniciar cualquier procedimiento específico del estudio. El sujeto debe ser capaz de comprender y estar dispuesto a firmar un formulario de consentimiento informado por escrito.
2. Hombre o mujer de al menos 18 años de edad.
3. una. Indicación A - ASPS: sarcoma alveolar de partes blandas histológicamente probado, irresecable, localmente avanzado o metastásico. b. CERRADO Indicación B - LMS: Leiomiosarcoma (de tejidos blandos, de origen cutáneo, de origen vascular y del hueso) histológicamente probado, irresecable, recurrente, localmente avanzado o metastásico. C. CERRADO Indicación C - SS: Sarcoma sinovial histológicamente comprobado, irresecable, recurrente, localmente avanzado o metastásico. d. CERRADO Indicación D - LMS: Leiomiosarcoma (de tejidos blandos, de origen cutáneo y de origen vascular) histológicamente probado, irresecable, recurrente, localmente avanzado o metastásico.
4. una. Indicación A - ASPS: Sujetos con o sin terapia previa. b. Indicaciones B - LMS: Sujetos tratados previamente con al menos una línea previa de terapia aprobada. (Reclutamiento nuevo suspendido) c. Indicación C - SS: Sujetos tratados previamente con al menos una línea previa de terapia sistémica estándar, incluido el régimen de primera línea que contiene antraciclina (excepto si está médicamente contraindicado o si el sujeto lo rechaza). d. Indicación D - LMS: tratamiento de pacientes con leiomiosarcoma avanzado o metastásico (LMS) que han fallado al menos en una línea anterior de terapia estándar y no son elegibles o rechazan la terapia estándar de segunda línea o son aptos para el tratamiento de tercera línea y posteriores. Los pacientes deben haber recibido y progresado en la terapia previa y haber sido tratados en cualquier línea con una antraciclina.
5. Mostrar progresión clínica u objetiva de la enfermedad después de la última administración de la última terapia estándar o haber interrumpido la terapia estándar debido a la intolerancia dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción (excluidos los sujetos ASPS que no han recibido terapia previa).
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
7. Tiene una enfermedad medible de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1 confirmada por tomografía computarizada o resonancia magnética del tórax, el abdomen y la pelvis (y otras áreas de la enfermedad) dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
8. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (por beta-HCG en suero) dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento.
10. Las mujeres en edad fértil deben ser estériles quirúrgicamente (haber tenido una histerectomía u ovariectomía bilateral, ligadura de trompas), abstinentes (a discreción del investigador) o aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta al menos 3 meses después la última administración del fármaco del estudio. Las mujeres en edad fértil son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 2 años. Los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta al menos 3 meses después de la última administración del fármaco del estudio. La anticoncepción adecuada se define en el estudio como cualquier método recomendado por un médico (o combinación de métodos) a discreción del investigador.

11. Función hematológica, hepática y renal adecuada según lo evaluado por los siguientes requisitos de laboratorio realizados dentro de los 28 días posteriores a la inscripción:

    1. Bilirrubina total < el límite superior de la normalidad (ULN), a menos que el paciente haya documentado la enfermedad de Gilbert para la cual la bilirrubina total debe ser < 3.
    2. Alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa < 2,5 del ULN (< 5 x del ULN para sujetos con compromiso hepático de su cáncer)
    3. Amilasa y lipasa < 1,5 x LSN
    4. Creatinina sérica < 1,5 x LSN
    5. Tasa de filtración glomerular > 30 ml/min/1,73 m2 según fórmula abreviada de Dieta Modificada en Enfermedad Renal o aclaramiento de creatinina (CrCL) > 60 ml/min (Cockcroft y Gault) o por recogida de orina de 24 horas.
    6. Índice normalizado internacional (INR) y el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT/PTT) < 1,5 x LSN. (Los sujetos tratados terapéuticamente con un agente como HBPM o heparina podrán participar siempre que no exista evidencia previa de una anomalía subyacente en los parámetros de coagulación)
    7. Recuento de plaquetas > 100.000 células/mm3, hemoglobina > 9 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos > 1.500 células/mm3
    8. Límite de fosfatasa alcalina
    9. Proteína en orina < 30 mg/dL. Si la proteína en orina es > 30 mg/dL, se requerirá una recolección de orina de 24 horas y debe mostrar la excreción total de proteína
12. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de > 50 % por ECHO o MUGA dentro de los 56 días posteriores a la inscripción.
13. Dos lecturas de presión arterial sistólica < 140 mm Hg y presión arterial diastólica < 90 mm Hg en la selección tomadas con al menos 5 minutos de diferencia en posición sentada después de 5 minutos de descanso. Los sujetos con hipertensión bien controlada que toman antihipertensivos orales deben tomar sus medicamentos actuales y dosis estables durante al menos 2 semanas antes de la inscripción.

Criterio de exclusión

1. Tratamiento previo con o hipersensibilidad conocida a AL3818.

2. una. Indicación A - ASPS: Tratamiento previo con cediranib. b. Indicación B - LMS: tratamiento previo con o hipersensibilidad conocida a la dacarbazina. (Reclutamiento nuevo suspendido) c. Indicación C - SS: Tratamiento previo con o hipersensibilidad conocida a la dacarbazina.

   d. Indicación D - LMS: Tratamiento previo con anlotinib.

3. Cáncer previo o simultáneo que es distinto en el sitio primario o histológico de ASPS, LMS o SS dentro de los 5 años antes de la inscripción, excepto por carcinoma in situ tratado con éxito, cáncer de piel no melanoma y tumores superficiales de vejiga (Ta, Tis y T1).
4. Recibió la última dosis de terapia citotóxica sistémica o terapia de investigación dentro de los 21 días posteriores a la inscripción o la última dosis de terapia hormonal, inmunoterapia, terapia dirigida o cualquier otro tipo de terapia anticancerígena no citotóxica dentro de los 14 días posteriores a la inscripción.
5. Tratamiento previo con radioterapia de campo extendido (EFRT) dentro de los 28 días posteriores a la inscripción o tratamiento previo con cualquier otra forma de radioterapia dentro de los 14 días posteriores a la inscripción.
6. Metástasis del SNC activas conocidas y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables sin evidencia de progresión por imagen, y todos los síntomas neurológicos hayan regresado a la línea base, y no deben usar corticosteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento del estudio.
7. Tumores cavitarios o tumores que invaden o colindan con vasos sanguíneos grandes en el tórax.
8. Antecedentes de perforación gastrointestinal, fístula abdominal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
9. Antecedentes conocidos de trastornos hemorrágicos (p. ej., enfermedad de von Willebrand o hemofilia).
10. Sangrado clínicamente significativo como hematuria macroscópica, sangrado gastrointestinal y hemoptisis dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
11. CTCAE versión 4.03 > hemorragia pulmonar de grado 2 o > grado 3 de otras formas de sangrado en los 28 días anteriores a la inscripción.
12. Antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses. Pacientes con TVP reciente que reciben tratamiento con agentes anticoagulantes terapéuticos (excluida la warfarina terapéutica, que es excluyente) durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio.

13. Uso de aspirina (>325 mg/día) dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

    Se permite el uso de anticoagulantes terapéuticos profilácticos siempre que el INR o el TTPa estén dentro de los límites terapéuticos (según el estándar médico de la institución de inscripción) y el paciente haya recibido una dosis estable de anticoagulantes durante al menos dos semanas antes de la primera dosis. de tratamiento del estudio.

14. Herida grave que no cicatriza, úlcera activa.
15. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la inscripción o procedimiento quirúrgico menor dentro de los 7 días posteriores a la inscripción.
16. CTCAE versión 4.03 > neuropatía periférica de grado 3
17. Cualquier reacción de toxicidad no recuperada de CTCAE versión 4.03 > grado 1 causada por cualquier terapia previa (excluyendo alopecia y neurotoxicidad < grado 2)
18. QTcF > 470 mseg (según la fórmula de Fridericia) en el electrocardiograma dentro de los 28 días posteriores a la inscripción.

19. Enfermedad grave y no controlada, que incluye:

    1. Isquemia miocárdica de clase I o superior o infarto de miocardio, arritmia cardíaca e insuficiencia cardíaca congestiva de clase 2 o superior clasificada según la New York Heart Association (NYHA)
    2. Infecciones graves activas o no controladas (CTCAE versión 4.03 > infecciones de grado 2)
    3. Enfermedad hepática como cirrosis hepática, enfermedad hepática descompensada, hepatitis activa crónica que requiere terapia antiviral
    4. Insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal
    5. Diabetes mal controlada (HgA1C >8)
    6. Convulsiones epilépticas no tratadas y no controladas
    7. Antecedentes de abuso de drogas psicotrópicas e incapacidad para dejar de fumar
    8. Trastornos psiquiátricos no tratados
20. Seropositivo conocido
21. Tuvo un trasplante de órganos
22. Condiciones clínicas que afectan la ingesta y el uso de medicamentos orales (por ejemplo, incapacidad para tragar, diarrea crónica y obstrucción intestinal)
23. Las mujeres que están embarazadas o están amamantando.
24. Tratamiento concomitante con inhibidores o inductores potentes de CYP1A2, CYP3A4 o CYP3A5; o sustratos sensibles con estrecho índice terapéutico (TI) de CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19; o medicamentos que prolongan el intervalo QT dentro de los 14 días anteriores a la inscripción y durante el estudio, a menos que haya una afección médica emergente o potencialmente mortal que lo requiera.
25. Cualquier intervención médica, condición o cualquier otra circunstancia que, en opinión del investigador o del monitor médico del patrocinador, pueda comprometer el cumplimiento de los procedimientos del estudio o los objetivos del estudio.