Fase III-studie van anlotinib, catequentinib bij gevorderd alveolair sarcoom van zachte delen, leiomyosarcoom, synoviaal sarcoom (APROMISS) (APROMISS)

Inclusiecriteria

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven voordat studiespecifieke procedures worden gestart. De proefpersoon moet een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier kunnen begrijpen en bereid zijn dit te ondertekenen.
2. Man of vrouw minimaal 18 jaar.
3. a. Indicatie A - ASPS: Histologisch bewezen, inoperabel, lokaal gevorderd of gemetastaseerd alveolair wekedelensarcoom. b. GESLOTEN Indicatie B - LMS: histologisch bewezen, inoperabel, recidiverend, lokaal gevorderd of gemetastaseerd leiomyosarcoom (van zacht weefsel, cutane oorsprong, vasculaire oorsprong en van het bot). c. GESLOTEN Indicatie C - SS: Histologisch bewezen, inoperabel, recidiverend, lokaal gevorderd of gemetastaseerd synoviaal sarcoom. d. GESLOTEN Indicatie D - LMS: histologisch bewezen, inoperabel, recidiverend, lokaal gevorderd of gemetastaseerd leiomyosarcoom (van zacht weefsel, cutane oorsprong en vasculaire oorsprong).
4. a. Indicatie A - ASPS: proefpersonen met of zonder voorafgaande therapie. b. Indicaties B - LMS: proefpersonen die eerder zijn behandeld met ten minste één eerdere lijn van goedgekeurde therapie. (Nieuwe werving opgeschort) c. Indicatie C - SS: Proefpersonen die eerder zijn behandeld met ten minste één eerdere lijn van standaard systemische therapie, inclusief eerstelijnsbehandeling met anthracycline (behalve indien medisch gecontra-indiceerd of geweigerd door de proefpersoon). d. Indicatie D - LMS: Behandeling van patiënten met gemetastaseerd of gevorderd leiomyosarcoom (LMS) bij wie ten minste één eerdere lijn van standaardtherapie heeft gefaald en die niet in aanmerking komen voor standaard tweedelijnstherapie of deze weigeren of geschikt zijn voor derdelijns- en vervolglijnbehandeling. Patiënten moeten eerdere therapie hebben gekregen en progressie hebben gemaakt en zijn behandeld met een anthracycline.
5. Toon klinische of objectieve ziekteprogressie na de laatste toediening van de laatste standaardtherapie of zijn gestopt met standaardtherapie vanwege onverdraagbaarheid binnen 6 maanden na inschrijving (exclusief ASPS-proefpersonen die geen eerdere therapie hebben gekregen).
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
7. Heeft meetbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1 bevestigd door CT- of MRI-scan van de borst, buik en bekken (en andere ziektegebieden) binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving.
8. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
9. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling een negatieve zwangerschapstest hebben (volgens serum beta-HCG).
10. Vrouw die zwanger kan worden moet chirurgisch onvruchtbaar zijn (heeft een hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan, afbinden van de eileiders), onthouding (naar goeddunken van de onderzoeker), of stemt in met het gebruik van adequate anticonceptie sinds ondertekening van het toestemmingsformulier tot ten minste 3 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd zijn vrouwen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of al meer dan 2 jaar niet menstrueren. Mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken vanaf het ondertekenen van het toestemmingsformulier tot ten minste 3 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Adequate anticonceptie wordt in het onderzoek gedefinieerd als elke medisch aanbevolen methode (of combinatie van methoden) naar goeddunken van de onderzoeker.

11. Adequate hematologische, lever- en nierfunctie zoals beoordeeld aan de hand van de volgende laboratoriumvereisten, uitgevoerd binnen 28 dagen na inschrijving:

    1. Totaal bilirubine < de bovengrens van normaal (ULN), tenzij de patiënt de ziekte van Gilbert heeft gedocumenteerd waarvoor het totale bilirubine < 3 zou moeten zijn.
    2. Alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase < 2,5 van de ULN (< 5 x van de ULN voor patiënten met leverbetrokkenheid van hun kanker)
    3. Amylase en lipase < 1,5 x van ULN
    4. Serumcreatinine < 1,5 x ULN
    5. Glomerulaire filtratiesnelheid > 30 ml/min/1,73 m2 volgens de verkorte formule Modified Diet in Renal Disease of creatinineklaring (CrCL) > 60 ml/min (Cockcroft en Gault) of door 24-uurs urineverzameling.
    6. Internationale normalisatieratio (INR) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT/PTT) < 1,5 x ULN. (Proefpersonen die therapeutisch worden behandeld met een middel zoals LMWH of heparine mogen deelnemen op voorwaarde dat er geen voorafgaand bewijs is van een onderliggende afwijking in stollingsparameters)
    7. Aantal bloedplaatjes > 100.000 cellen/mm3, hemoglobine > 9 g/dl, absoluut aantal neutrofielen > 1.500 cellen/mm3
    8. Limiet voor alkalische fosfatase
    9. Urine-eiwit < 30 mg/dL. Als het urine-eiwit > 30 mg/dL is, is een 24-uurs urineverzameling vereist en moet de totale eiwituitscheiding worden aangetoond
12. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van > 50% door ECHO of MUGA binnen 56 dagen na inschrijving.
13. Twee aflezingen van systolische bloeddruk < 140 mm Hg en diastolische bloeddruk < 90 mm Hg bij screening genomen met een tussenpoos van ten minste 5 minuten in zittende positie na 5 minuten rust. Proefpersonen met goed beheerde hypertensie die orale antihypertensiva gebruiken, moeten hun huidige medicatie(s) en stabiele dosis(sen) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving gebruiken.

Uitsluitingscriteria

1. Eerdere behandeling met of bekende overgevoeligheid voor AL3818.

2. a. Indicatie A - ASPS: Voorafgaande behandeling met cediranib. b. Indicatie B - LMS: eerdere behandeling met of bekende overgevoeligheid voor dacarbazine. (Nieuwe werving opgeschort) c. Indicatie C - SS: eerdere behandeling met of bekende overgevoeligheid voor dacarbazine.

   d. Indicatie D - LMS: Voorafgaande behandeling met anlotinib.

3. Eerdere of gelijktijdige kanker die in primaire lokalisatie of histologie verschilt van ASPS, LMS of SS binnen 5 jaar vóór inschrijving, behalve voor met succes behandeld in situ carcinoom, niet-melanoom huidkanker en oppervlakkige blaastumoren (Ta, Tis en T1).
4. Laatste dosis systemische cytotoxische therapie of experimentele therapie ontvangen binnen 21 dagen na inschrijving of laatste dosis hormonale therapie, immunotherapie, gerichte therapie of enige andere vorm van niet-cytotoxische antikankertherapie binnen 14 dagen na inschrijving.
5. Voorafgaande behandeling met uitgebreide radiotherapie (EFRT) binnen 28 dagen na inschrijving of voorafgaande behandeling met een andere vorm van radiotherapie binnen 14 dagen na inschrijving.
6. Bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn zonder bewijs van progressie door middel van beeldvorming, en dat alle neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde, en dat ze gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling geen corticosteroïden mogen gebruiken.
7. Cavitaire tumoren of tumoren die grote bloedvaten in de thorax binnendringen of aanliggen.
8. Geschiedenis van gastro-intestinale perforatie, abdominale fistel of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden na inschrijving.
9. Bekende voorgeschiedenis van bloedingsstoornissen (bijvoorbeeld de ziekte van von Willebrand of hemofilie).
10. Klinisch significante bloedingen zoals grove hematurie, gastro-intestinale bloedingen en bloedspuwing binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
11. CTCAE versie 4.03 > graad 2 longbloeding of > graad 3 van andere vormen van bloeding binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving.
12. Geschiedenis van onbehandelde diepe veneuze trombose (DVT) in de afgelopen 6 maanden. Patiënten met recente DVT die behandeld zijn met therapeutische antistollingsmiddelen (met uitzondering van therapeutische warfarine die uitsluitend is) gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

13. Gebruik van aspirine (>325 mg/dag) binnen 10 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

    Het gebruik van profylactische therapeutische anticoagulantia is toegestaan ​​op voorwaarde dat de INR of aPTT binnen de therapeutische limieten vallen (volgens de medische standaard van de inschrijvingsinstelling) en dat de patiënt gedurende ten minste twee weken voorafgaand aan de eerste dosis een stabiele dosis anticoagulantia heeft gebruikt van studiebehandeling.

14. Ernstige niet-genezende wond, actieve zweer.
15. Grote chirurgische ingreep, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving of kleine chirurgische ingreep binnen 7 dagen na inschrijving.
16. CTCAE versie 4.03 > graad 3 perifere neuropathie
17. Alle niet-herstelde toxiciteitsreacties van CTCAE versie 4.03 > graad 1 veroorzaakt door een eerdere therapie (exclusief alopecia en neurotoxiciteit < graad 2)
18. QTcF > 470 msec (volgens de formule van Fridericia) op elektrocardiogram binnen 28 dagen na inschrijving.

19. Ernstige en ongecontroleerde ziekte, waaronder:

    1. Klasse I en hoger myocardischemie of myocardinfarct, hartritmestoornissen en klasse 2 of hoger congestief hartfalen geclassificeerd volgens de New York Heart Association (NYHA)
    2. Actief of niet in staat om ernstige infecties onder controle te krijgen (CTCAE versie 4.03 > graad 2 infecties)
    3. Leverziekte zoals levercirrose, gedecompenseerde leverziekte, chronische actieve hepatitis die antivirale therapie nodig heeft
    4. Nierfalen waarvoor hemodialyse of peritoneale dialyse nodig is
    5. Slecht gecontroleerde diabetes (HgA1C >8)
    6. Onbehandelde en ongecontroleerde epileptische aanvallen
    7. Geschiedenis van misbruik van psychofarmaca en onvermogen om te stoppen
    8. Onbehandelde psychiatrische stoornissen
20. Bekend hiv-positief
21. Orgaantransplantatie gehad
22. Klinische aandoeningen die de inname en het gebruik van orale medicatie beïnvloeden (bijv. onvermogen om te slikken, chronische diarree en darmobstructie)
23. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
24. Gelijktijdige behandeling met sterke remmers of inductoren van CYP1A2, CYP3A4 of CYP3A5; of gevoelige substraten met smalle therapeutische index (TI) van CYP3A4, CYP2C9 en CYP2C19; of QT-verlengende medicijnen binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving en tijdens het onderzoek, tenzij er een opkomende of levensbedreigende medische aandoening was die dit vereiste.
25. Elke medische ingreep, aandoening of andere omstandigheid die naar de mening van de onderzoeker of de medische monitor van de sponsor de naleving van de studieprocedures of de studiedoelstellingen in gevaar kan brengen.