Ensaio de Fase III de Anlotinib, Catequentinib em Sarcoma Alveolar de Parte Moles Avançado, Leiomiossarcoma, Sarcoma Sinovial (APROMISS) (APROMISS)

Critério de inclusão

1. Consentimento informado por escrito fornecido antes do início de qualquer procedimento específico do estudo. O sujeito deve ser capaz de entender e estar disposto a assinar um formulário de consentimento informado por escrito.
2. Homem ou mulher com idade mínima de 18 anos.
3. uma. Indicação A - ASPS: Sarcoma de partes moles alveolares metastático, localmente avançado, irressecável, comprovado histologicamente. b. FECHADO Indicação B - LMS: Leiomiossarcoma histologicamente comprovado, irressecável, recorrente, localmente avançado ou metastático (de tecidos moles, de origem cutânea, de origem vascular e do osso). c. FECHADO Indicação C - SS: Sarcoma sinovial metastático, irressecável, localmente avançado ou metastático comprovado histologicamente. d. FECHADO Indicação D - LMS: Leiomiossarcoma histologicamente comprovado, irressecável, recorrente, localmente avançado ou metastático (de tecidos moles, de origem cutânea e de origem vascular).
4. uma. Indicação A - ASPS: Indivíduos com ou sem terapia prévia. b. Indicações B - LMS: Indivíduos previamente tratados com pelo menos uma linha anterior de terapia aprovada. (Novo recrutamento suspenso) c. Indicação C - SS: Indivíduos previamente tratados com pelo menos uma linha anterior de terapia sistêmica padrão, incluindo regime de primeira linha contendo antraciclina (exceto se clinicamente contraindicado ou recusado pelo indivíduo). d. Indicação D - LMS: Tratamento de pacientes com leiomiossarcoma metastático ou avançado (LMS) que falharam em pelo menos uma linha anterior da terapia padrão e são inelegíveis ou recusam a terapia padrão de segunda linha ou são adequados para tratamento de terceira e linha posterior. Os pacientes devem ter recebido e progredido em terapia anterior e ter sido tratados de qualquer forma com uma antraciclina.
5. Mostrar progressão clínica ou objetiva da doença após a última administração da última terapia padrão ou interromper a terapia padrão devido à intolerabilidade dentro de 6 meses após a inscrição (excluindo indivíduos ASPS que não receberam terapia anterior).
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
7. Tem doença mensurável de acordo com Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1 confirmada por tomografia computadorizada ou ressonância magnética do tórax, abdômen e pelve (e outras áreas da doença) dentro de 28 dias antes da inscrição.
8. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
9. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo (pelo beta-HCG sérico) nos 7 dias anteriores ao início do tratamento.
10. Mulheres com potencial para engravidar devem ser cirurgicamente estéreis (ter feito histerectomia ou ooforectomia bilateral, laqueadura tubária), abstinentes (a critério do investigador) ou concordar em usar contracepção adequada desde a assinatura do termo de consentimento informado até pelo menos 3 meses após a última administração do medicamento do estudo. As mulheres com potencial para engravidar são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não menstruaram por > 2 anos. Os homens devem concordar em usar contracepção adequada desde a assinatura do formulário de consentimento informado até pelo menos 3 meses após a última administração do medicamento do estudo. Contracepção adequada é definida no estudo como qualquer método recomendado por médicos (ou combinação de métodos) a critério do investigador.

11. Função hematológica, hepática e renal adequada conforme avaliado pelos seguintes requisitos laboratoriais conduzidos dentro de 28 dias após a inscrição:

    1. A bilirrubina total < o limite superior do normal (ULN), a menos que o paciente tenha documentado a doença de Gilbert para a qual a bilirrubina total deve ser < 3.
    2. Alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase < 2,5 do LSN (< 5 x do LSN para indivíduos com envolvimento hepático de seu câncer)
    3. Amilase e lipase < 1,5 x LSN
    4. Creatinina sérica < 1,5 x LSN
    5. Taxa de filtração glomerular > 30ml/min/1,73 m2 de acordo com a fórmula abreviada da Dieta Modificada na Doença Renal ou depuração de creatinina (CrCL) > 60 ml/min (Cockcroft e Gault) ou por coleta de urina de 24 horas.
    6. Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT/PTT) < 1,5 x LSN. (Indivíduos que são tratados terapeuticamente com um agente como HBPM ou heparina serão autorizados a participar, desde que não existam evidências anteriores de uma anormalidade subjacente nos parâmetros de coagulação)
    7. Contagem de plaquetas > 100.000 células/mm3, hemoglobina > 9 g/dL, contagem absoluta de neutrófilos > 1.500 células/mm3
    8. Limite de fosfatase alcalina
    9. Proteína na urina < 30 mg/dL. Se a proteína na urina for > 30 mg/dL, será necessária uma coleta de urina de 24 horas e deve mostrar a excreção total de proteínas
12. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) de > 50% por ECO ou MUGA dentro de 56 dias após a inscrição.
13. Duas leituras de pressão arterial sistólica < 140 mm Hg e pressão arterial diastólica < 90 mm Hg na triagem feitas com pelo menos 5 minutos de intervalo na posição sentada após 5 minutos de repouso. Indivíduos com hipertensão bem controlada que estão tomando anti-hipertensivos orais devem estar tomando seus medicamentos atuais e dose(s) estável(is) por pelo menos 2 semanas antes da inscrição.

Critério de exclusão

1. Tratamento prévio ou hipersensibilidade conhecida ao AL3818.

2. uma. Indicação A - ASPS: Tratamento prévio com cediranib. b. Indicação B - LMS: Tratamento anterior ou hipersensibilidade conhecida à dacarbazina. (Novo recrutamento suspenso) c. Indicação C - SS: Tratamento prévio ou hipersensibilidade conhecida à dacarbazina.

   d. Indicação D - LMS: Tratamento prévio com anlotinib.

3. Câncer anterior ou concomitante que é distinto no local primário ou na histologia de ASPS, LMS ou SS dentro de 5 anos antes da inscrição, exceto para carcinoma in situ tratado com sucesso, câncer de pele não melanoma e tumores superficiais da bexiga (Ta, Tis e T1).
4. Recebeu a última dose de terapia citotóxica sistêmica ou terapia experimental dentro de 21 dias após a inscrição ou última dose de terapia hormonal, imunoterapia, terapia direcionada ou qualquer outro tipo de terapia anti-câncer não citotóxica dentro de 14 dias após a inscrição.
5. Tratamento anterior com radioterapia de campo estendido (EFRT) no prazo de 28 dias após a inscrição ou tratamento anterior com qualquer outra forma de radioterapia no prazo de 14 dias após a inscrição.
6. Metástases SNC ativas conhecidas e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis, sem evidência de progressão por imagem, e todos os sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base e não devam usar corticosteroides por pelo menos 7 dias antes do tratamento do estudo.
7. Tumores cavitários ou tumores que invadem ou confinam com grandes vasos sanguíneos no tórax.
8. História de perfuração gastrointestinal, fístula abdominal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses após a inscrição.
9. História conhecida de distúrbios hemorrágicos (por exemplo, doença de von Willebrand ou hemofilia).
10. Sangramento clinicamente significativo, como hematúria macroscópica, sangramento gastrointestinal e hemoptise dentro de 6 meses antes da inscrição.
11. CTCAE versão 4.03 > grau 2 de hemorragia pulmonar ou > grau 3 de outras formas de sangramento dentro de 28 dias antes da inscrição.
12. História de trombose venosa profunda (TVP) não tratada nos últimos 6 meses. Pacientes com TVP recente tratados com agentes anticoagulantes terapêuticos (excluindo varfarina terapêutica que é exclusiva) por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo.

13. Uso de aspirina (>325 mg/dia) dentro de 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

    O uso de anticoagulantes terapêuticos profiláticos é permitido desde que INR ou aPTT estejam dentro dos limites terapêuticos (de acordo com o padrão médico da instituição de inscrição) e o paciente esteja em dose estável de anticoagulantes por pelo menos duas semanas antes da primeira dose de tratamento do estudo.

14. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa.
15. Procedimento cirúrgico maior, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da inscrição ou procedimento cirúrgico menor dentro de 7 dias após a inscrição.
16. CTCAE versão 4.03 > neuropatia periférica grau 3
17. Quaisquer reações de toxicidade não recuperadas de CTCAE versão 4.03 > grau 1 causadas por qualquer terapia anterior (excluindo alopecia e neurotoxicidade < grau 2)
18. QTcF > 470 mseg (pela fórmula de Fridericia) no eletrocardiograma dentro de 28 dias após a inscrição.

19. Doença grave e descontrolada, incluindo:

    1. Classe I e acima de isquemia miocárdica ou infarto do miocárdio, arritmia cardíaca e Classe 2 ou acima de insuficiência cardíaca congestiva classificada de acordo com a New York Heart Association (NYHA)
    2. Infecções graves ativas ou não controladas (CTCAE versão 4.03 > infecções de grau 2)
    3. Doença hepática, como cirrose hepática, doença hepática descompensada, hepatite crônica ativa que requer terapia antiviral
    4. Insuficiência renal com necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal
    5. Diabetes mal controlado (HgA1C >8)
    6. Crises epilépticas não tratadas e não controladas
    7. História de abuso de drogas psicotrópicas e incapacidade de parar
    8. Transtornos psiquiátricos não tratados
20. HIV positivo conhecido
21. Teve transplante de órgãos
22. Condições clínicas que afetam a ingestão e uso de medicamentos orais (por exemplo, incapacidade de engolir, diarreia crônica e obstrução intestinal)
23. Mulheres que estão grávidas ou amamentando.
24. Tratamento concomitante com fortes inibidores ou indutores de CYP1A2, CYP3A4 ou CYP3A5; ou substratos sensíveis com índice terapêutico estreito (IT) de CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19; ou medicamentos que prolongam o intervalo QT dentro de 14 dias antes da inscrição e durante o estudo, a menos que haja uma condição médica emergente ou com risco de vida que o exija.
25. Qualquer intervenção médica, condição ou qualquer outra circunstância que, na opinião do investigador ou do monitor médico do patrocinador, possa comprometer a adesão aos procedimentos ou objetivos do estudo.