Phase-III-Studie mit Anlotinib, Catequentinib bei fortgeschrittenem Alveolar-Weichteil-Sarkom, Leiomyosarkom, Synovial-Sarkom (APROMISS) (APROMISS)

Einschlusskriterien

1. Schriftliche Einwilligung nach Aufklärung, bevor studienspezifische Verfahren eingeleitet werden. Der Proband muss in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterschreiben.
2. Männlich oder weiblich mindestens 18 Jahre alt.
3. a. Indikation A - ASPS: Histologisch nachgewiesenes, inoperables, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes alveoläres Weichteilsarkom. b. GESCHLOSSEN Indikation B – LMS: Histologisch nachgewiesenes, inoperables, rezidivierendes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Leiomyosarkom (Weichteilgewebe, kutanen Ursprungs, vaskulären Ursprungs und des Knochens). c. GESCHLOSSEN Indikation C - SS: Histologisch nachgewiesenes, inoperables, rezidivierendes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Synovialsarkom. d. GESCHLOSSEN Indikation D – LMS: Histologisch nachgewiesenes, inoperables, rezidivierendes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Leiomyosarkom (Weichteilgewebe, kutanen Ursprungs und vaskulären Ursprungs).
4. a. Indikation A – ASPS: Probanden mit oder ohne vorherige Therapie. b. Indikationen B – LMS: Patienten, die zuvor mit mindestens einer zugelassenen Therapielinie behandelt wurden. (Neueinstellung ausgesetzt) ​​c. Indikation C - SS: Patienten, die zuvor mit mindestens einer systemischen Standardtherapielinie behandelt wurden, einschließlich Anthrazyklin-haltiger Erstlinientherapie (außer wenn medizinisch kontraindiziert oder vom Patienten abgelehnt). d. Indikation D – LMS: Behandlung von Patienten mit metastasiertem oder fortgeschrittenem Leiomyosarkom (LMS), bei denen mindestens eine vorangegangene Standardtherapie fehlgeschlagen ist und die für eine Standard-Zweitlinientherapie nicht geeignet sind oder diese ablehnen oder für eine Dritt- und Weiterbehandlung geeignet sind. Die Patienten müssen eine vorangegangene Therapie erhalten und Fortschritte gemacht haben und mit einem Anthracyclin in irgendeiner Form behandelt worden sein.
5. Zeigen Sie eine klinische oder objektive Krankheitsprogression nach der letzten Verabreichung der letzten Standardtherapie oder haben Sie die Standardtherapie aufgrund von Unverträglichkeit innerhalb von 6 Monaten nach der Aufnahme abgebrochen (ausgenommen ASPS-Patienten, die keine vorherige Therapie erhalten haben).
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
7. Hat eine messbare Krankheit gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1, bestätigt durch CT- oder MRT-Scan von Brust, Bauch und Becken (und anderen Krankheitsbereichen) innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.
8. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest (durch Beta-HCG im Serum) haben.
10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen chirurgisch steril sein (hatte eine Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie, Tubenligatur), abstinent (nach Ermessen des Prüfarztes) oder sich damit einverstanden erklärt, seit Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis mindestens 3 Monate danach eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden die letzte Gabe des Studienmedikaments. Frauen im gebärfähigen Alter sind Frauen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 2 Jahren keine Menstruation mehr hatten. Männer müssen zustimmen, seit Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis mindestens 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Angemessene Empfängnisverhütung wird in der Studie als jede medizinisch empfohlene Methode (oder Kombination von Methoden) nach Ermessen des Prüfarztes definiert.

11. Angemessene hämatologische, Leber- und Nierenfunktion, wie anhand der folgenden Laboranforderungen beurteilt, die innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung durchgeführt wurden:

    1. Gesamtbilirubin < der oberen Normgrenze (ULN), es sei denn, der Patient hat eine dokumentierte Gilbert-Krankheit, für die das Gesamtbilirubin < 3 sein sollte.
    2. Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase < 2,5 des ULN (< 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung an ihrem Krebs)
    3. Amylase und Lipase < 1,5 x ULN
    4. Serumkreatinin < 1,5 x ULN
    5. Glomeruläre Filtrationsrate > 30 ml/min/1,73 m2 gemäß der abgekürzten Formel „Modified Diet in Renal Disease“ oder Kreatinin-Clearance (CrCL) > 60 ml/min (Cockcroft und Gault) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung.
    6. International Normalize Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT/PTT) < 1,5 x ULN. (Probanden, die mit einem Wirkstoff wie LMWH oder Heparin therapeutisch behandelt werden, dürfen teilnehmen, sofern keine vorherigen Hinweise auf eine zugrunde liegende Anomalie der Gerinnungsparameter vorliegen.)
    7. Thrombozytenzahl > 100.000 Zellen/mm3, Hämoglobin > 9 g/dl, absolute Neutrophilenzahl > 1.500 Zellen/mm3
    8. Grenzwert für alkalische Phosphatase
    9. Protein im Urin < 30 mg/dL. Wenn Urinprotein > 30 mg/dL ist, ist eine 24-Stunden-Urinsammlung erforderlich, die die Gesamtproteinausscheidung zeigen muss
12. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von > 50 % durch ECHO oder MUGA innerhalb von 56 Tagen nach Registrierung.
13. Zwei Messungen des systolischen Blutdrucks < 140 mm Hg und des diastolischen Blutdrucks < 90 mm Hg beim Screening im Abstand von mindestens 5 Minuten in sitzender Position nach 5 Minuten Ruhe. Patienten mit gut behandeltem Bluthochdruck, die orale Antihypertensiva einnehmen, müssen mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme ihre aktuellen Medikamente und stabilen Dosen einnehmen.

Ausschlusskriterien

1. Vorherige Behandlung mit AL3818 oder bekannte Überempfindlichkeit gegen AL3818.

2. a. Indikation A – ASPS: Vorbehandlung mit Cediranib. b. Indikation B – LMS: Vorherige Behandlung mit Dacarbazin oder bekannte Überempfindlichkeit gegen Dacarbazin. (Neueinstellung ausgesetzt) ​​c. Indikation C - SS: Vorherige Behandlung mit Dacarbazin oder bekannte Überempfindlichkeit gegen Dacarbazin.

   d. Indikation D – LMS: Vorbehandlung mit Anlotinib.

3. Früherer oder gleichzeitiger Krebs, der sich in der Primärstelle oder Histologie von ASPS, LMS oder SS innerhalb von 5 Jahren vor der Einschreibung unterscheidet, mit Ausnahme von erfolgreich behandeltem In-situ-Karzinom, Nicht-Melanom-Hautkrebs und oberflächlichen Blasentumoren (Ta, Tis und T1).
4. Erhalt der letzten Dosis einer systemischen zytotoxischen Therapie oder einer Prüftherapie innerhalb von 21 Tagen nach der Registrierung oder der letzten Dosis einer Hormontherapie, Immuntherapie, zielgerichteten Therapie oder einer anderen Art von nicht zytotoxischer Krebstherapie innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung.
5. Vorherige Behandlung mit Extended-Field-Strahlentherapie (EFRT) innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung oder vorherige Behandlung mit einer anderen Form der Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung.
6. Bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, dass sie stabil sind und keine Anzeichen einer Progression durch Bildgebung vorliegen und alle neurologischen Symptome zum Ausgangswert zurückgekehrt sind und mindestens 7 Tage vor der Studienbehandlung keine Kortikosteroide anwenden sollten.
7. Kavitäre Tumore oder Tumore, die in große Blutgefäße im Thorax eindringen oder an diese angrenzen.
8. Vorgeschichte von Magen-Darm-Perforation, Bauchfistel oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung.
9. Bekannte Vorgeschichte von Blutungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit oder Hämophilie).
10. Klinisch signifikante Blutungen wie grobe Hämaturie, gastrointestinale Blutungen und Hämoptyse innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
11. CTCAE Version 4.03 Lungenblutung > Grad 2 oder andere Blutungsformen > Grad 3 innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.
12. Vorgeschichte einer unbehandelten tiefen Venenthrombose (TVT) innerhalb der letzten 6 Monate. Patienten mit kürzlich aufgetretener TVT, die mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung mit therapeutischen Antikoagulanzien (ausgenommen therapeutisches Warfarin, das ausgeschlossen ist) behandelt werden.

13. Verwendung von Aspirin (> 325 mg/Tag) innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

    Die Verwendung von prophylaktischen therapeutischen Antikoagulanzien ist zulässig, vorausgesetzt, dass INR oder aPTT innerhalb der therapeutischen Grenzen liegen (gemäß dem medizinischen Standard der aufnehmenden Einrichtung) und der Patient mindestens zwei Wochen vor der ersten Dosis eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten hat der Studienbehandlung.

14. Schwere nicht heilende Wunde, aktives Geschwür.
15. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung oder kleinerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung.
16. CTCAE Version 4.03 > Grad 3 periphere Neuropathie
17. Alle nicht behobenen Toxizitätsreaktionen von CTCAE Version 4.03 > Grad 1, die durch eine vorherige Therapie verursacht wurden (ausgenommen Alopezie und Neurotoxizität < Grad 2)
18. QTcF > 470 ms (nach der Formel von Fridericia) im Elektrokardiogramm innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung.

19. Schwere und unkontrollierte Krankheit, einschließlich:

    1. Myokardischämie oder Myokardinfarkt der Klasse I und höher, Herzrhythmusstörungen und dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 2 oder höher, klassifiziert nach New York Heart Association (NYHA)
    2. Aktive oder erfolglose Kontrolle schwerer Infektionen (CTCAE Version 4.03 > Infektionen Grad 2)
    3. Lebererkrankungen wie Leberzirrhose, dekompensierte Lebererkrankung, chronisch aktive Hepatitis, die eine antivirale Therapie erfordern
    4. Nierenversagen, das eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse erfordert
    5. Schlecht eingestellter Diabetes (HgA1C >8)
    6. Unbehandelte und unkontrollierte epileptische Anfälle
    7. Geschichte des Missbrauchs von Psychopharmaka und Unfähigkeit aufzuhören
    8. Unbehandelte psychische Störungen
20. Bekanntermaßen HIV-positiv
21. Hatte eine Organtransplantation
22. Klinische Zustände, die die Einnahme und Anwendung von oralen Medikamenten beeinflussen (z. B. Schluckbeschwerden, chronischer Durchfall und Darmverschluss)
23. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
24. Gleichzeitige Behandlung mit starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP1A2, CYP3A4 oder CYP3A5; oder sensitive Substrate mit engem therapeutischen Index (TI) von CYP3A4, CYP2C9 und CYP2C19; oder QT-verlängernde Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung und während der Studie, es sei denn, es gab eine neu auftretende oder lebensbedrohliche Erkrankung, die dies erforderte.
25. Jeder medizinische Eingriff, Zustand oder sonstiger Umstand, der nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors des Sponsors die Einhaltung der Studienverfahren oder Studienziele beeinträchtigen könnte.