Sperimentazione di fase III di Anlotinib, Catequentinib nel sarcoma avanzato della parte molle alveolare, leiomiosarcoma, sarcoma sinoviale (APROMISS) (APROMISS)

Criterio di inclusione

1. Consenso informato scritto fornito prima dell'avvio di qualsiasi procedura specifica dello studio. Il soggetto deve essere in grado di comprendere ed essere disposto a firmare un modulo di consenso informato scritto.
2. Maschio o femmina di almeno 18 anni di età.
3. un. Indicazione A - ASPS: sarcoma della parte molle alveolare istologicamente provato, non resecabile, localmente avanzato o metastatico. b. CHIUSO Indicazione B - LMS: Leiomiosarcoma istologicamente provato, non resecabile, ricorrente, localmente avanzato o metastatico (di tessuto molle, di origine cutanea, di origine vascolare e dell'osso). c. CHIUSO Indicazione C - SS: Sarcoma sinoviale istologicamente provato, non resecabile, ricorrente, localmente avanzato o metastatico. d. CHIUSO Indicazione D - LMS: leiomiosarcoma istologicamente provato, non resecabile, ricorrente, localmente avanzato o metastatico (di tessuto molle, origine cutanea e origine vascolare).
4. un. Indicazione A - ASPS: Soggetti con o senza precedente terapia. b. Indicazioni B - LMS: Soggetti precedentemente trattati con almeno una precedente linea di terapia approvata. (Nuove assunzioni sospese) c. Indicazione C - SS: Soggetti precedentemente trattati con almeno una precedente linea di terapia sistemica standard, incluso un regime contenente antraciclina di prima linea (eccetto se controindicato dal punto di vista medico o rifiutato dal soggetto). d. Indicazione D - LMS: trattamento di pazienti con leiomiosarcoma (LMS) metastatico o avanzato che hanno fallito almeno una precedente linea di terapia standard e non sono idonei o rifiutano la terapia standard di seconda linea o sono idonei per il trattamento di terza e ulteriore linea. I pazienti devono aver ricevuto e progredito con una terapia precedente ed essere stati trattati con qualsiasi linea con un'antraciclina.
5. Mostrare progressione clinica o oggettiva della malattia dopo l'ultima somministrazione dell'ultima terapia standard o aver interrotto la terapia standard a causa di intollerabilità entro 6 mesi dall'arruolamento (esclusi i soggetti ASPS che non hanno ricevuto una terapia precedente).
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
7. Ha una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1 confermata dalla TC o dalla risonanza magnetica del torace, dell'addome e del bacino (e altre aree della malattia) entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
8. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
9. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (da siero beta-HCG) entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.
10. La donna in età fertile deve essere chirurgicamente sterile (ha subito un'isterectomia o ovariectomia bilaterale, legatura delle tube), astinente (a discrezione dello sperimentatore) o accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione dalla firma del modulo di consenso informato fino ad almeno 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. Le femmine in età fertile sono quelle che non sono state sterilizzate chirurgicamente o non sono state libere dalle mestruazioni per > 2 anni. I maschi devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata dalla firma del modulo di consenso informato fino ad almeno 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. La contraccezione adeguata è definita nello studio come qualsiasi metodo raccomandato dal medico (o combinazione di metodi) a discrezione dello sperimentatore.

11. Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale valutata dai seguenti requisiti di laboratorio condotti entro 28 giorni dall'arruolamento:

    1. Bilirubina totale < limite superiore della norma (ULN), a meno che il paziente non abbia documentato la malattia di Gilbert per la quale la bilirubina totale dovrebbe essere < 3.
    2. Alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi < 2,5 dell'ULN (< 5 x dell'ULN per i soggetti con coinvolgimento epatico del cancro)
    3. Amilasi e lipasi < 1,5 x ULN
    4. Creatinina sierica < 1,5 x ULN
    5. Tasso di filtrazione glomerulare > 30 ml/min/1,73 m2 secondo la formula abbreviata di Modified Diet in Renal Disease o clearance della creatinina (CrCL) > 60 ml/min (Cockcroft e Gault) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore.
    6. Rapporto internazionale di normalizzazione (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT/PTT) < 1,5 x ULN. (I soggetti trattati terapeuticamente con un agente come LMWH o eparina potranno partecipare a condizione che non esistano prove precedenti di un'anomalia sottostante nei parametri della coagulazione)
    7. Conta piastrinica > 100.000 cellule/mm3, emoglobina > 9 g/dL, conta assoluta dei neutrofili > 1.500 cellule/mm3
    8. Limite della fosfatasi alcalina
    9. Proteine ​​urinarie < 30 mg/dL. Se la proteina dell'urina è > 30 mg/dL, sarà richiesta una raccolta delle urine delle 24 ore e deve mostrare l'escrezione proteica totale
12. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 50% mediante ECHO o MUGA entro 56 giorni dall'arruolamento.
13. Due letture della pressione arteriosa sistolica < 140 mm Hg e della pressione arteriosa diastolica < 90 mm Hg allo screening effettuate ad almeno 5 minuti di distanza in posizione seduta dopo 5 minuti di riposo. I soggetti con ipertensione ben gestita che assumono antipertensivi orali devono assumere i farmaci attuali e la dose o le dosi stabili per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento.

Criteri di esclusione

1. Precedente trattamento con o ipersensibilità nota ad AL3818.

2. un. Indicazione A - ASPS: trattamento precedente con cediranib. b. Indicazione B - LMS: precedente trattamento con o nota ipersensibilità alla dacarbazina. (Nuove assunzioni sospese) c. Indicazione C - SS: precedente trattamento con o nota ipersensibilità alla dacarbazina.

   d. Indicazione D - LMS: trattamento precedente con anlotinib.

3. - Cancro precedente o concomitante che è distinto nel sito primario o nell'istologia da ASPS, LMS o SS entro 5 anni prima dell'arruolamento, ad eccezione del carcinoma in situ trattato con successo, del cancro della pelle non melanoma e dei tumori superficiali della vescica (Ta, Tis e T1).
4. Ricevuta l'ultima dose di terapia citotossica sistemica o terapia sperimentale entro 21 giorni dall'arruolamento o l'ultima dose di terapia ormonale, immunoterapia, terapia mirata o qualsiasi altro tipo di terapia antitumorale non citotossica entro 14 giorni dall'arruolamento.
5. - Precedente trattamento con radioterapia a campo esteso (EFRT) entro 28 giorni dall'arruolamento o precedente trattamento con qualsiasi altra forma di radioterapia entro 14 giorni dall'arruolamento.
6. Metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili senza evidenza di progressione mediante imaging e che tutti i sintomi neurologici siano tornati al basale e non devono utilizzare corticosteroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento in studio.
7. Tumori cavitari o tumori che invadono o confinano con grandi vasi sanguigni nel torace.
8. Storia di perforazione gastrointestinale, fistola addominale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi dall'arruolamento.
9. Storia nota di disturbi emorragici (ad esempio, malattia di von Willebrand o emofilia).
10. Sanguinamento clinicamente significativo come macroematuria, sanguinamento gastrointestinale ed emottisi entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
11. CTCAE versione 4.03 > emorragia polmonare di grado 2 o > grado 3 di altre forme di sanguinamento entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
12. Storia di trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi. - Pazienti con TVP recente trattati con agenti terapeutici anticoagulanti (escluso il warfarin terapeutico che è esclusivo) per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

13. Uso di aspirina (>325 mg/die) nei 10 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio.

    L'uso di anticoagulanti terapeutici profilattici è consentito a condizione che INR o aPTT rientrino nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico dell'istituto di arruolamento) e il paziente abbia assunto una dose stabile di anticoagulanti per almeno due settimane prima della prima dose del trattamento di studio.

14. Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva.
15. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'arruolamento o procedura chirurgica minore entro 7 giorni dall'arruolamento.
16. CTCAE versione 4.03 > neuropatia periferica di grado 3
17. Eventuali reazioni di tossicità non recuperate di CTCAE versione 4.03 > grado 1 causate da qualsiasi terapia precedente (escluse alopecia e neurotossicità < grado 2)
18. QTcF > 470 msec (secondo la formula di Fridericia) all'elettrocardiogramma entro 28 giorni dall'arruolamento.

19. Malattia grave e incontrollata, tra cui:

    1. Ischemia miocardica o infarto del miocardio di classe I e superiore, aritmia cardiaca e insufficienza cardiaca congestizia di classe 2 o superiore classificati secondo la New York Heart Association (NYHA)
    2. Attivo o non riuscito a controllare le infezioni gravi (CTCAE versione 4.03 > infezioni di grado 2)
    3. Malattia epatica come cirrosi epatica, malattia epatica scompensata, epatite cronica attiva che necessita di terapia antivirale
    4. Insufficienza renale che necessita di emodialisi o dialisi peritoneale
    5. Diabete scarsamente controllato (HgA1C >8)
    6. Crisi epilettiche non trattate e incontrollate
    7. Storia di abuso di droghe psicotrope e incapacità di smettere
    8. Disturbi psichiatrici non trattati
20. Si sa che è sieropositivo
21. Aveva un trapianto di organi
22. Condizioni cliniche che influenzano l'assunzione e l'uso di farmaci per via orale (ad esempio, incapacità di deglutire, diarrea cronica e ostruzione intestinale)
23. Donne in gravidanza o che allattano.
24. Trattamento concomitante con forti inibitori o induttori di CYP1A2, CYP3A4 o CYP3A5; o substrati sensibili con indice terapeutico ristretto (TI) di CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19; o farmaci che prolungano l'intervallo QT entro 14 giorni prima dell'arruolamento e durante lo studio a meno che non vi fosse una condizione medica emergente o pericolosa per la vita che lo richiedesse.
25. Qualsiasi intervento medico, condizione o qualsiasi altra circostanza che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del supervisore medico dello sponsor, potrebbe compromettere l'aderenza alle procedure dello studio o agli obiettivi dello studio.