LEVI-04 在健康志愿者和骨关节炎膝痛患者中的安全性、耐受性和药代动力学

纳入标准：

• 体重指数 18.0-
• 愿意并能够给予书面的完全知情同意
• 有生育潜力女性伴侣的男性必须同意在整个研究期间和给药后 112 天内遵守有效避孕的要求
• 无生育能力的妇女
• 愿意书面同意将数据输入过度志愿预防系统的健康志愿者（18 至 65 岁）
• 诊断为轻度至中度膝关节骨关节炎的骨关节炎患者（年龄 30-80 岁），经训练有素的放射学审查员诊断为 X 射线确认
• 骨关节炎患者愿意停止所有止痛药，除了救援药物（扑热息痛），从磨合访问到研究结束
• Numerical Rating Scale-11 疼痛评分在 5 到 5 之间的骨关节炎患者

排除标准：

• 有生育能力的妇女，或怀孕或哺乳期妇女
• 筛选时可能干扰试验目标或受试者安全的临床相关异常病史、体格检查结果、心电图或实验室值
• 存在急性或慢性疾病或慢性病史（骨关节炎、控制性糖尿病、哮喘或骨关节炎患者的高血压除外），足以使参与试验无效或使其不必要地危险
• 内分泌、甲状腺、肝脏、呼吸系统（除了在筛查前至少 3 个月通过使用可接受的药物控制的哮喘）或肾功能受损；或任何精神病性精神疾病或有临床意义的精神障碍的病史
• 筛查前一年内有腕管综合症病史并有体征或症状，或波士顿腕管问卷评分>3
• 基于第 4 指神经学测试或总神经病评分护士的中度或重度腕管综合症
• 筛查前 5 年内有癌症病史，适当治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌除外；宫颈癌;和低级别稳定性前列腺癌
• 神经系统疾病的病史、诊断或体征，包括但不限于：中风；周围或自主神经病变;糖尿病性神经病变；多发性硬化症;过去 2 年内有癫痫发作史的癫痫或癫痫发作；肌病;阿尔茨海默病或其他类型的痴呆症；过去 2 年内头部外伤；和偶发性下肢神经根病、神经压迫或坐骨神经痛（诊断为神经根压迫，而不是系统性神经病或神经根病的表现）
• 至少 3 分的自主神经症状调查
• 未控制的 1 型糖尿病或伴有 HbA1c 的 2 型糖尿病
• 冠心病或中风的病史或体征和症状
• QTcF间期
• 存在慢性阻塞性肺病
• 个人健康问卷抑郁量表评分≥10 分（满分 24 分）表示中度/重度抑郁症
• 对任何药物有严重不良反应的病史或存在，或对甘露醇或组氨酸敏感的病史
• 在试验药物给药前 28 天内使用处方药（允许药物除外）（骨关节炎患者的止痛药为 14 天）
• 在第一次试验药物给药前 7 天内使用过非处方药，扑热息痛除外
• 在过去 3 个月内在新化学实体或处方药的另一项临床试验中给药
• 过去 6 个月内曾使用过任何原肌球蛋白受体激酶 (TrkA) 抑制剂、神经生长因子靶向治疗（例如 tanezumab）或实验性生物治疗。 不允许在参与试验期间使用超过 6 剂抗神经生长因子 (NGF) 抗体。
• 筛查前一年有药物/酒精滥用史/存在，或每周摄入 >28 单位酒精或目前每天吸烟 >10 支香烟
• 药物滥用的证据
• 不受控制的高血压（仰卧位）在筛选时超出 90-140 毫米汞柱收缩压，40-90 毫米汞柱舒张压；筛选时仰卧位心率在 40-100 次/分钟之外。 （允许在筛选前使用可接受的药物将至少 3 个月控制在上述限制内的确诊高血压。）
• 不配合试验要求的可能性
• 乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒检测呈阳性
• 在过去 3 个月内失血超过 400 毫升，例如作为献血者
• 全科医生反对进入试验
• 静脉通路不良

也适用于骨关节炎患者：

• 炎症性关节炎病史，包括类风湿性关节炎、血清阴性脊柱关节病（例如强直性脊柱炎、银屑病关节炎、炎症性肠病相关关节病）、痛风、食指膝关节假性痛风（根据穿刺时适当的结晶或发作期间 C 反应蛋白升高诊断（受试者除指数膝关节外的痛风或假性痛风必须患有药物控制的疾病，血清尿酸在目标范围内；如果他们的指数膝关节在研究期间突然发作，则必须排除痛风），代谢性关节病, 内分泌病, 红斑狼疮, 关节感染, 结缔组织病, 化脓性关节炎

• 射线照相证据：

  • 膝关节过度错位
  • 严重的软骨钙质沉着症或其他关节病（如类风湿性关节炎）
  • 全身代谢性骨病（如假性痛风、佩吉特病、转移性钙化）
  • 大的囊性病变、原发性或转移性肿瘤病变
  • 急性或愈合性应激或创伤性骨折（因历史性损伤 [筛选前 > 12 个月] 已确定膝关节关节内或关节外骨折联合/畸形联合骨折且具有创伤后骨关节炎特征的受试者可纳入试验，前提是在临床和放射学上膝关节没有过度错位）
  • 快速进展性骨关节炎，或任何表明其发展风险增加的情况
  • 萎缩性或萎缩性骨关节炎
  • 软骨下不全骨折
  • 自发性膝关节骨坏死
  • 骨坏死
  • 病理性骨折
• 骨坏死/骨质疏松性骨折病史（包括轻微外伤或非外伤性骨折）
• 去年有过严重外伤（包括运动损伤）或膝盖、臀部或肩部手术史
• 计划在研究期间对膝盖、臀部或肩部进行手术
• 纤维肌痛、由神经根病引起的腰椎/颈椎压迫引起的局部疼痛，或其他可能混淆膝痛评估的中度/重度疼痛
• 3 个月内在指数膝关节内注射皮质类固醇，或在初始疼痛评估后 1 个月内注射到任何其他关节
• 在初始疼痛评估前 6 个月内在指数膝关节内注射任何透明质酸产品
• 任何其他可能增加与研究参与相关的风险或可能干扰研究结果的解释并且根据研究者的判断会使受试者不适合参加本研究的医学或精神疾病或实验室异常