IBI308在结外NK/T细胞淋巴瘤患者中的疗效和安全性评价 (ORIENT-4)

纳入标准：

纳入标准

1. 组织学证实为 ENKL-NT。
2. 复发或难治性 ENKTL-NT。 复发定义为在达到 CR 后在原发部位或其他部位出现新病灶；难治性定义为以下任何一种：2个治疗周期后PD，4个治疗周期后未达到PR，或6个治疗周期后未达到CR。 自体干细胞移植后无反应或疾病复发或 PD 的患者可以入组。
3. 必须接受过基于天冬酰胺酶的方案治疗（I/II 期疾病必须进行放疗）。
4. 病灶长轴 > 15 mm 或病灶摄取 18FDG-PET。
5. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 得分为 0-2。
6. 签署知情同意书（ICF）并能够遵守方案中要求的预定随访和相关程序。
7. 年龄≥18岁至≤70岁。
8. 预期寿命≥12周。
9. 患者（育龄女性患者或其伴侣处于育龄期的男性患者）必须在整个试验过程中和最后一次治疗后90天内采取有效的避孕措施。
10. 足够的器官和骨髓功能，定义如下： 全血细胞计数：中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.0×10^9/L，血小板 (PLT) 计数 ≥ 50×10^9/L，血红蛋白 (HGB) ≥ 8.0 克/升；在测试前 7 天内未进行粒细胞集落刺激因子、PLT 或红细胞 (RBC) 输注。 肝功能：总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN），谷丙转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤2.5×ULN。 肾功能：血清肌酐 (Cr) ≤ 1.5 × ULN。 甲状腺功能：基线促甲状腺激素 (TSH) 正常，或基线 TSH 异常且硫碘苏氨酸 (T3)/硫碘苏氨酸 (T4) 正常且无症状。

排除标准：

1. 侵袭性 NK 细胞白血病患者。
2. 原发性或继发性中枢神经系统 (CNS) 淋巴瘤患者。
3. 初次诊断为 ENKTL-NT 时患有严重噬血细胞综合征的患者。
4. 肺大血管受侵患者。
5. 以前接触过任何抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 CTLA-4 抗体。
6. 参加另一项介入性临床研究，除非仅参与观察性研究（非介入性）或介入性研究的后续阶段。
7. 在研究治疗的首剂给药前 4 周内接受过任何研究药物。
8. 最后一剂放射或抗肿瘤治疗（化疗、靶向治疗或肿瘤栓塞）是在接受第一剂研究治疗之前的 3 周内；最后一剂亚硝基脲或丝裂霉素 C 治疗是在接受第一剂研究治疗前 6 周内。
9. 在研究治疗的首次给药前 4 周内接受过免疫抑制剂治疗，不包括通过鼻腔、吸入或其他局部途径给药的局部糖皮质激素，或生理剂量的全身性糖皮质激素（不超过 10 毫克/天的泼尼松或等效物）。
10. 在研究治疗的第一剂之前 4 周内接受过任何减毒活疫苗，或计划在研究期间接受减毒活疫苗。
11. 在研究治疗的首次给药前 4 周内接受过大手术（开颅手术、开胸手术或剖腹手术），或有未愈合的伤口、溃疡或骨折。
12. 活动性、已知或疑似自身免疫性疾病（见附录 6）或 2 年内有这些疾病的既往病史（白斑病、银屑病、脱发或不需要全身治疗的格雷夫斯病患者，仅需甲状腺替代治疗的甲状腺功能减退症患者，或 I 型患者）只需要胰岛素的糖尿病可以报名）。
13. 原发性免疫缺陷病的已知病史。
14. 已知活动性肺结核。
15. 已知的同种异体器官移植或同种异体造血干细胞移植史。
16. 已知对单克隆抗体的任何成分过敏。

17. 不受控制的并发疾病包括但不限于：

    HIV感染者（抗HIV抗体阳性）。 活动性或控制不佳的严重感染。 有症状的充血性心力衰竭（NYHA III-IV 级）或有症状或控制不佳的心律失常。

    尽管进行了标准治疗，但仍未控制的高血压（收缩压≥160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg）。

    入组前6个月内发生任何动脉血栓栓塞事件，包括心肌梗塞、不稳定型心绞痛、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。

    入组前 3 个月内发生危及生命的出血事件或 3-4 级胃肠道/静脉曲张出血，需要输血、内窥镜检查或手术治疗。

    入组前 3 个月内有深静脉血栓形成、肺栓塞或其他严重血栓栓塞事件史（植入端口或导管相关血栓形成，或浅静脉血栓形成不被视为严重血栓栓塞）。

    不受控制的代谢紊乱、非恶性器官或全身性疾病，或可能导致更高医疗风险和/或生存评估不确定性的癌症相关继发性疾病。

    肝性脑病、肝肾综合征或 Child-Pugh B 级或 C 级肝硬化。

    肠梗阻或以下疾病史：炎症性肠病或广泛肠切除术（部分结肠切除术或伴有慢性腹泻的广泛小肠切除术）、克罗恩病和溃疡性结肠炎。

    可能导致以下后果的急性或慢性疾病、精神障碍或实验室异常：研究药物相关风险增加，或干扰解释试验结果，并被研究者认为不符合参加试验的条件。

18. 已知的急慢性活动性乙型肝炎（HBV DNA<1×10^3拷贝/mL的慢性HBV携带者或非活动性HBsAg阳性患者可入组），或急、慢性活动性丙型肝炎（HCV抗体阴性患者可入组；丙肝病毒抗体阳性者需进行丙肝病毒RNA检测，阴性者可报名）。
19. 入组前 6 个月内未经根治治疗的胃肠道穿孔和/或瘘管病史。
20. 已知间质性肺病。
21. 临床上无法控制的第三间隙，例如入组前无法通过引流或其他方法控制的胸腔积液和腹水。

22. 其他原发性恶性肿瘤病史，不包括：

    入组前 5 年以上无肿瘤复发证据且复发风险极低的恶性肿瘤根治史。

    充分治疗非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣，无疾病复发迹象。

    充分治疗原位癌，无疾病复发迹象。

23. 孕妇或哺乳期女性患者。