MB-CART19.1 r/r CD19+ B 细胞恶性肿瘤 (BCM)
MB-CART19.1 在复发或难治性 CD19 阳性 B 细胞恶性肿瘤患者中的 I/II 期安全性、剂量发现和可行性试验
研究概览
详细说明
第一部分(第一阶段)将评估 MB-CART19.1 的安全性,并确定三个疾病队列中每一个的第二部分(第二阶段)疗效评估的推荐剂量水平。
剂量评估将在第 1 组和第 2 组中以剂量水平 1 开始,在第 3 组中以剂量水平 2 开始,保留剂量水平 1(见图 1)。 每个队列都将评估 MB-CART19.1 的安全性。
在三个队列中的每个队列的每个剂量水平中,将治疗三名 3 + 3 名患者。 如果以特定剂量水平治疗的 3 名患者中有一名患者发展为 DLT,则特定剂量水平将扩大至 6 名患者。 一旦发生这种情况,将停止进一步的剂量递增,直到该剂量在扩大的队列中被证明是安全的。 如果 6 名患者的队列中有 2 名或更多名患者发生 DLT,则不允许进一步增加剂量,下一个较低的剂量水平将扩大至总共 6 名患者。 在测试的剂量水平中,不超过六分之一的患者经历 DLT 的最高剂量将被视为 MTD。 在剂量水平 3 中,如果没有发生 DLT,将治疗另外三名患者。 只有当剂量水平 1 不可耐受时,才会测试剂量水平 0。
队列 3 将从剂量水平 2 开始。如果不能耐受剂量水平 2,则将测试剂量水平 1。 DLT 将在输注 MB-CART19.1 后 4 周内进行评估。 在每个剂量水平(和每个队列)中,第一名和第二名患者的治疗间隔至少为 28 天。
第二部分(第二阶段)将分别评估队列 1 至队列 3 中接受推荐剂量治疗的患者的疗效和安全性。 在 SMB 审查完第 I 部分(I 期)中第 28 天的安全性和有效性数据后,将确定 II 期的设计,特别是 II 期队列的数量和类型以及 II 期的推荐剂量水平因此,将计算要治疗的患者数量。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名:Alisa Yakushina
- 电话号码:+4916098973562
- 邮箱:alisa.yakushina@miltenyi.com
研究联系人备份
- 姓名:Christine Schubert
- 电话号码:+49 2204 8306 6564
- 邮箱:christine.schubert@miltenyi.com
学习地点
-
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Berlin、德国、13353
- 招聘中
- Charité - University clinic, pediatric clinic with focus on oncology and hematology
-
接触:
- Annette Kuenkele, Dr.
- 电话号码:+49 30 450 616 178
- 邮箱:annette.kuenkele@charite.de
-
接触:
- Arend von Stackelberg, PD, Dr.
- 电话号码:+49 30 450 666 833
- 邮箱:arend.stackelberg@charite.de
-
Erlangen、德国、91054
- 招聘中
- Universitätsklinikum Erlangen
-
接触:
- Andreas Mackensen, Prof.Dr.
- 电话号码:0049 (0)9131 8535 954
- 邮箱:andreas.mackensen@uk-erlangen.de
-
接触:
- Barbara Ferstl, Dr.
- 电话号码:0049 (0)9131 8543 104
- 邮箱:barbara.ferstl@uk-erlangen.de
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Erlangen、德国、91054
- 主动,不招人
- University clinic, clinical for children and youth
-
Göttingen、德国、37075
- 招聘中
- University medicine Goettingen, Clinic of hematology and medical oncology
-
接触:
- Justin Hasenkamp, Dr.
- 电话号码:+49 55 139 651 82
- 邮箱:justin.hasenkamp@med.uni-goettingen.de
-
接触:
- Gerald Wulf, Prof., Dr.
- 电话号码:+49 55 139 170 577
- 邮箱:gerald.wulf@med.uni-goettingen.de
-
Munich、德国、80337
- 招聘中
- Children's Hospital of Dr. von Hauner by Ludwig-Maximilian University
-
接触:
- Tobias Feuchtinger, Prof., Dr.
- 电话号码:+49 89 440 052 759
- 邮箱:tobias.feuchtinger@med.uni-muenchen.de
-
接触:
- Vera Binder, Dr.
- 电话号码:+49 89 440 052 875
- 邮箱:vera.binder@med.uni-muenchen.de
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Münster、德国、48149
- 招聘中
- Universitätsklinikum Münster - Klink für Kinderheilkunde und Jugendmedizin / Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
-
接触:
- Claudia Rössig, Prof. Dr.
- 电话号码:0049 (0)251 83 47 741
- 邮箱:rossig@ukmuenster.de
-
接触:
- Birgit Burkhardt, PD Dr.
- 电话号码:0049 (0)251 83 52 840
- 邮箱:birgit.burkhardt@ukmuenster.de
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Münster、德国、48149
- 招聘中
- Universitätsklinikum Münster - Medizinische Klinik A / KMT Zentrum
-
接触:
- Matthias Stelljes, Prof. Dr.
- 电话号码:+49 251 83 52801
- 邮箱:matthias.stelljes@ukmuenster.de
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接触:
- Jan Henrik Mikesch, Dr.
- 电话号码:+49 251 83 52801
- 邮箱:jan-henrik.mikesch@ukmuenster.de
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Tuebingen、德国、72076
- 招聘中
- Tuebingen University clinic, medical university clinic for internal medicine
-
接触:
- Wolfgang Bethge, Prof., Dr.
- 电话号码:+49 70 712 083 176
- 邮箱:wolfgang.bethge@med.uni-tuebingen.de
-
接触:
- Christoph Faul, Dr.
- 电话号码:+49 70 712 984 087
- 邮箱:christoph.faul@med.uni-tuebingen.de
-
Tuebingen、德国、72076
- 主动,不招人
- University clinic for children and youth medicine
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Würzburg、德国、97070
- 招聘中
- University clinic, pediatric hematology and oncology
-
接触:
- Paul-Gerhardt Schlegel, Prof., Dr.
- 电话号码:+49 93 120 127 999
- 邮箱:schlegel_p@ukw.de
-
接触:
- Eyrich Matthias, Prof., Dr.
- 电话号码:+49 93 120 127 620
- 邮箱:eyrich_m@ukw.de
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准:
- 男性或女性患者必须患有 r/r CD19 表达 ALL 或 NHL/CLL
- 必须通过流式细胞术(白血病、非霍奇金淋巴瘤中的恶性积液)或免疫组织化学(NHL)检测恶性细胞上的 CD19 表达;
- 年龄 ≥ 1 岁(如果治疗研究者认为合适);
- 绝对CD3+ T细胞计数≥100/μl;
- 如果 >16 岁,则 ECOG 性能得分为 0-2,或者如果筛选时≤16 岁,则 Lansky 性能得分 >50;
- 无活动性乙型肝炎、丙型肝炎、HIV1/2;
- 有生育能力的女性在筛查时和化疗前没有生育能力或妊娠试验阴性;
- 患者签署并注明日期的知情同意书/同意书
- 并满足以下疾病特定标准:
全部:
- 在至少一种标准化疗和一种补救方案后 BM(M2 或 M3)原始细胞 >5% 的患者不适合同种异体干细胞移植 (alloSCT) 或此时具有排除 alloSCT 的难治性疾病活动,或
- 移植后至少 100 天同种异体干细胞移植后复发,没有活动性 GVHD 证据,并且在入组前至少 30 天不再服用免疫抑制剂的患者。
- Ph+ ALL 患者,如果他们不能耐受酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗,或者如果他们在用至少 2 种不同的 TKI 治疗后患有 r/r 疾病。
- 仅当髓外疾病已通过常规治疗在纳入时成功清除时(例如, 鞘内化疗、睾丸切除术)。
小儿侵袭性 NHL(1-17 岁):
- 经过至少一次挽救性化疗作为同种异体干细胞移植或
- 不适合同种异体干细胞移植或
- 移植后至少 100 天同种异体干细胞移植后复发、没有活动性 GVHD 证据且在入组前至少 30 天不再服用免疫抑制剂的患者。
- 患有 CNS 疾病(不包括孤立的 CNS 淋巴瘤)的患者只有在纳入时已通过鞘内化疗成功清除疾病时才符合条件。
成人 NHL:
- 经过至少一种标准化疗和一种补救方案作为同种异体干细胞移植的桥梁或
- 不适合同种异体干细胞移植或
- 移植后至少 100 天同种异体干细胞移植后复发,没有活动性 GVHD 证据,并且在入组前至少 30 天不再服用免疫抑制剂的患者。
- 患有 CNS 疾病(不包括孤立的 CNS 淋巴瘤)的患者只有在纳入时已通过鞘内化疗成功清除疾病时才符合条件。
慢性淋巴细胞白血病:
- 在确定和批准的治疗方案失败后患有 r/r 疾病的患者。
- 不符合或不适合常规同种异体干细胞移植的患者。
排除标准:
- ALL 中孤立的 CNS 或睾丸复发;
- 孤立的中枢神经系统淋巴瘤;
- 活动性实体脑转移或实体脑转移病史
- 当前自身免疫性疾病,或自身免疫性疾病病史并可能累及中枢神经系统;
- 具有临床意义的活动性中枢神经系统功能障碍(包括但不限于无法控制的癫痫发作、脑血管缺血或出血、痴呆、瘫痪);
- 非黑色素瘤皮肤癌或原位癌以外的其他恶性肿瘤病史,除非无病 ≥ 3 年;
- 肺功能:患有预先存在的严重肺部疾病或需要 >28% O2 补充的氧气或胸部 X 光检查显示有活动性肺部浸润的患者;
- 心功能:超声心动图缩短分数<28%或左心室射血分数<50%;
- 肾功能:GFR≤29 mL/min/1.73 18 岁(Levey 等人,2009 年)或肌酐清除率≤29 mL/min/1.73 的患者的 CKD-EPI m2 m2 通过 Schwartz 公式(Schwartz 等人,1976 年)针对 18 岁以下的患者;
- 肝功能:血清胆红素 > 正常上限 3 倍或 AST 或 ALT > 正常上限 5 倍的患者,除非研究者估计是由于白血病肝浸润;
- 研究者估计会损害完成研究治疗能力的快速进展性疾病;
- 怀孕或哺乳期女性;
药物:
- 全身化疗、皮质类固醇(生理替代剂量除外)、白细胞去除术前 7 天内的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI),
- 氟达拉滨/氯法拉滨或免疫抑制药物和抗体(例如 利妥昔单抗、钙调神经磷酸酶抑制剂、blinatumomab)或研究药物或供体淋巴细胞输注或放疗前 30 天内单采术,
- 白细胞分离术前 3 个月内使用阿仑单抗,
- 例外:允许在治疗前进行鞘内化疗,但在 ALL 和 BL 中应在输注 MB-CART19.1 前 10 天停止,以限制神经毒性的风险;
- 对计划或可能在试验参与期间给予的任何药物或其成分/杂质过敏,例如作为强制性淋巴细胞清除方案的一部分,输液前用药、治疗相关毒性的抢救药物/补救疗法;
- 因超敏反应以外的其他原因禁忌同时服用药物,例如 活疫苗和氟达拉滨;
- 研究者判断的试验相关程序的禁忌症,例如 用于脑脊液取样的腰椎穿刺;
- 有生育能力的女性患者从入组之时起和服用 IMP 后的 12 个月内不愿采取高效的避孕措施;
- 可能成为父亲的男性患者从入组之时起和服用 IMP 后的 12 个月内不愿采取高效的节育方式;
- 同时参与另一项可能与该试验相互作用的干预试验,例如 CAR T 试验;
- 脑功能障碍、无法律行为能力的成年患者;
- 根据司法或官方命令提交给机构。
学习计划
研究是如何设计的?
设计细节
- 主要用途:治疗
- 分配:非随机化
- 介入模型:顺序分配
- 屏蔽:无(打开标签)
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
---|---|
实验性的:第一阶段:DL 0:1x10e5 MB-CART19.1 细胞
在三个队列中的每个队列的每个剂量水平中,将治疗三名 3 + 3 名患者。
如果以特定剂量水平治疗的 3 名患者中有一名患者发展为 DLT,则特定剂量水平将扩大至 6 名患者。
一旦发生这种情况,将停止进一步的剂量递增,直到该剂量在扩大的队列中被证明是安全的。
如果 6 名患者的队列中有 2 名或更多名患者发生 DLT,则不允许进一步增加剂量,下一个较低的剂量水平将扩大至总共 6 名患者。
在测试的剂量水平中,不超过六分之一的患者经历 DLT 的最高剂量将被视为 MTD。
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MB-CART19.1 由自体 CD19 嵌合抗原受体 (CAR) 转导的 CD4/CD8 富集 T 细胞组成,靶向 b 细胞恶性肿瘤中的 CD19 阳性肿瘤细胞
其他名称:
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实验性的:第一阶段:DL 1:5x10e5 MB-CART19.1 细胞
剂量评估将从第 1 组和第 2 组开始,剂量水平为 1。
在三个队列中的每个队列的每个剂量水平中,将治疗三名 3 + 3 名患者。
如果以特定剂量水平治疗的 3 名患者中有一名患者发展为 DLT,则特定剂量水平将扩大至 6 名患者。
一旦发生这种情况,将停止进一步的剂量递增,直到该剂量在扩大的队列中被证明是安全的。
如果 6 名患者的队列中有 2 名或更多名患者发生 DLT,则不允许进一步增加剂量,下一个较低的剂量水平将扩大至总共 6 名患者。
在测试的剂量水平中,不超过六分之一的患者经历 DLT 的最高剂量将被视为 MTD。
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MB-CART19.1 由自体 CD19 嵌合抗原受体 (CAR) 转导的 CD4/CD8 富集 T 细胞组成,靶向 b 细胞恶性肿瘤中的 CD19 阳性肿瘤细胞
其他名称:
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实验性的:第一阶段:DL 2:1x10e6 MB-CART19.1 细胞
剂量评估将从剂量水平 2 的队列 3 开始,保留剂量水平 1。
如果不能耐受剂量水平 2,则将测试剂量水平 1。
在三个队列中的每个队列的每个剂量水平中,将治疗三名 3 + 3 名患者。
如果以特定剂量水平治疗的 3 名患者中有一名患者发展为 DLT,则特定剂量水平将扩大至 6 名患者。
一旦发生这种情况,将停止进一步的剂量递增,直到该剂量在扩大的队列中被证明是安全的。
如果 6 名患者的队列中有 2 名或更多名患者发生 DLT,则不允许进一步增加剂量,下一个较低的剂量水平将扩大至总共 6 名患者。
在测试的剂量水平中,不超过六分之一的患者经历 DLT 的最高剂量将被视为 MTD。
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MB-CART19.1 由自体 CD19 嵌合抗原受体 (CAR) 转导的 CD4/CD8 富集 T 细胞组成,靶向 b 细胞恶性肿瘤中的 CD19 阳性肿瘤细胞
其他名称:
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实验性的:第一阶段:DL 3:3x10e6 MB-CART19.1 细胞
在三个队列中的每个队列的每个剂量水平中,将治疗三名 3 + 3 名患者。
如果以特定剂量水平治疗的 3 名患者中有一名患者发展为 DLT,则特定剂量水平将扩大至 6 名患者。
一旦发生这种情况,将停止进一步的剂量递增,直到该剂量在扩大的队列中被证明是安全的。
如果 6 名患者的队列中有 2 名或更多名患者发生 DLT,则不允许进一步增加剂量,下一个较低的剂量水平将扩大至总共 6 名患者。
在测试的剂量水平中,不超过六分之一的患者经历 DLT 的最高剂量将被视为 MTD。
在剂量水平 3 中,如果没有发生 DLT,将治疗另外三名患者。
只有当剂量水平 1 不可耐受时,才会测试剂量水平 0。
|
MB-CART19.1 由自体 CD19 嵌合抗原受体 (CAR) 转导的 CD4/CD8 富集 T 细胞组成,靶向 b 细胞恶性肿瘤中的 CD19 阳性肿瘤细胞
其他名称:
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实验性的:II 期 - 推荐剂量 MB-CART19.1
II 期将分别评估第 1 至第 3 队列中接受推荐剂量治疗的患者的疗效和安全性。
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MB-CART19.1 由自体 CD19 嵌合抗原受体 (CAR) 转导的 CD4/CD8 富集 T 细胞组成,靶向 b 细胞恶性肿瘤中的 CD19 阳性肿瘤细胞
其他名称:
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研究衡量的是什么?
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
---|---|---|
第一阶段——确定 MB-CART19.1 的推荐剂量
大体时间:直到输注 MB-CART19.1 后第 28 天
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根据最大耐受剂量 (MTD) 确定; MTD 定义为< 33% 的患者出现剂量限制毒性 (DLT) 时的最高剂量水平。
根据 CTCAE 5.0 版分类的不良事件 (AE) 报告对 MB-CART19.1 的安全性和毒性评估
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直到输注 MB-CART19.1 后第 28 天
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第二阶段 - 总缓解率 (ORR) 的确定
大体时间:输注 MB-CART19.1 后 28 天(以及第 28 天未达到 CR 的 NHL 患者第 3 个月)
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ALL 患者的 ORR 定义为完全缓解率(CR、CRh); NHL 患者的 ORR 定义为总体反应率(CR 或 PR)
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输注 MB-CART19.1 后 28 天(以及第 28 天未达到 CR 的 NHL 患者第 3 个月)
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
---|---|---|
第一阶段——不良事件的总体发生率和严重程度
大体时间:通过学习完成,平均 5 年
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根据 CTCAE 5.0 版分类的不良事件 (AE) 报告
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通过学习完成,平均 5 年
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第一阶段 - 每个时间点对治疗的反应
大体时间:第28天
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ALL 中的 ORR(CR/CRh 的比率)
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第28天
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第一阶段 - 每个时间点对治疗的反应
大体时间:第 28 天,第 12 周,第 6 个月,1 年
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评价 ALL 中的 MRD 阴性 CR
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第 28 天,第 12 周,第 6 个月,1 年
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第一阶段 - 每个时间点对治疗的反应
大体时间:第 28 天,第 28 天未达到 CR 的患者:第 3 个月
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NHL/CLL 中的 ORR(CR/PR 率)
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第 28 天,第 28 天未达到 CR 的患者:第 3 个月
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第一阶段 - B 细胞耗竭的发生
大体时间:通过学习完成,平均5年
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循环 B 细胞数
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通过学习完成,平均5年
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第一阶段 - MB-CART19.1 的表型和持久性
大体时间:第 2、7、10、14、28 天,第 8、12 周,第 6、12、24、36、48、60 个月
|
将分析血液样本以确定输注的 MB-CART19.1 的持久性/表型。
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第 2、7、10、14、28 天,第 8、12 周,第 6、12、24、36、48、60 个月
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II 期 - 不良事件的总体发生率和严重程度
大体时间:通过学习完成,平均5年
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根据 CTCAE 5.0 版分类的不良事件 (AE) 报告
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通过学习完成,平均5年
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II 期——成功生产 MB-CART19.1 的患者人数
大体时间:第 0 天
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符合纳入标准的患者人数,但没有排除标准可以生成自体 MB-CART19.1 产品
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第 0 天
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II 期 - 所有患者达到 MRD 阴性 CR 的比率
大体时间:第 28 天,第 12 周,第 6 个月,1 年
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评价 ALL 中的 MRD 阴性 CR
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第 28 天,第 12 周,第 6 个月,1 年
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第二阶段 - 反应持续时间
大体时间:通过学习完成,平均5年
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反应率的测定
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通过学习完成,平均5年
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II 期 - 无病生存期
大体时间:在未接受 alloSCT 的患者中输注 MB-CART19.1 后 1 年
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生存和复发的确定
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在未接受 alloSCT 的患者中输注 MB-CART19.1 后 1 年
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II 期 - B 细胞耗竭的发生
大体时间:第 7、10、14、28 天,第 8、12、16 周,第 6、8、10、12、24、36、48、60 个月
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外周血中的循环 B 细胞数量将通过流式细胞术进行评估。
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第 7、10、14、28 天,第 8、12、16 周,第 6、8、10、12、24、36、48、60 个月
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第二阶段 - MB-CART19.1 的表型和持久性
大体时间:第 2、7、10、14、28 天,第 8、12 周,第 6、12、24、36、48、60 个月
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将分析血液样本以确定输注的 MB-CART19.1 的持久性/表型。
|
第 2、7、10、14、28 天,第 8、12 周,第 6、12、24、36、48、60 个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员:Claudia Rössig, Prof. Dr.、Univeristy Hospital Muenster
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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MB-CART19.1的临床试验
-
Shanghai Children's Medical CenterMiltenyi Biomedicine GmbH未知前体 B 淋巴母细胞淋巴瘤/难治性白血病
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