一项评估 GlaxoSmithKline Biologicals 疟疾疫苗 - RTS、S/AS01E 对撒哈拉以南非洲幼儿的安全性、有效性和影响的研究 (EPI-MAL-003)

主动监测（DTP 子组）

在任何一次 DTP/HepB/Hib 给药（通常在 6、10 和 14 周龄时给药）或在给药第 3 剂 DTP 前住院时被确定为小于 18 个月的主动监测 (AS) 儿童/HepB/Hib 并接种至少一剂 DTP/HepB/Hib；包括 RTS、S/AS01E 接种疫苗和未接种疫苗的儿童（来自暴露或未暴露的集群），居住在 HDSS 地区的儿童有资格加入主动监测的 DTP 子组。

程序：全血样本

将从所有住院并怀疑患有 AESI 或脑膜炎的儿童中收集全血样本。

主动监视（追赶子组）

参加主动监测 (AS) 的儿童，年龄 <18 个月，在第一次 RTS、S/AS01E 剂量给药时被确定并且在研究开始前接受了所有 DTP/HepB/Hib 剂量或至少接受了一剂 DTP/ HepB/Hib 且年龄大于研究开始时第 3 次 DTP/HepB/Hib 剂量对应的年龄；仅包括来自暴露群的 RTS、S/AS01E 疫苗接种儿童，由于研究尚未开始，在 DTP/HepB/Hib 管理时无法招募，居住在 HDSS 地区有资格参加 Catch-up sub -主动监测组。

程序：全血样本

将从所有住院并怀疑患有 AESI 或脑膜炎的儿童中收集全血样本。

加强住院监测组

至少 6 周和 <5 岁的儿童，在暴露和未暴露集群的研究区域内，尚未参加主动监测（因为父母/法律可接受的代表 (LARs) 拒绝参加主动监测或因为招募已经被取消）已完成）或在住院时不符合主动监测的条件，居住在 HDSS 地区的人有资格加入增强型医院监测 (EHS) 组。

程序：全血样本

将从所有住院并怀疑患有 AESI 或脑膜炎的儿童中收集全血样本。

特别关注的不良事件发生率 (AESI)

AESI 是预先定义的不良事件列表，这些不良事件在历史上与 RTS,S/AS01E 以外的疫苗相关，或者可能假设与 RTS,S/AS01E 相关，因为与目前广泛使用的疫苗相比，该疫苗具有新的成分疫苗。

发生率的计算方法是将在随访期间报告至少一次事件的研究参与者人数除以总人时。 感兴趣事件的人-时将计算为参考日期（接种疫苗的研究参与者第一次 RTS、S/AS01E 疫苗接种日期和未接种疫苗的研究参与者第一次访问前一周对应的虚拟疫苗接种日期）之间的时间以及风险期结束或以下日期中最早的日期：首次诊断感兴趣事件的日期、研究期结束日期、儿童年满 5 岁的日期、最后一次联系的日期或死亡日期。

病因学证实的脑膜炎的发病率

以12个月的风险期分析病因学证实的脑膜炎的发病率。 在站点级别，基于临床症状和/或体征的疑似脑膜炎病例定义为：

• 突然发烧（> 38.0°C 直肠或 37.5°C 腋窝）和以下一种或多种体征的儿童：颈部僵硬、没有其他替代诊断的意识改变，或其他脑膜体征，例如 7 岁以下儿童囟门膨出一岁。

如果可以获得脑脊液 (CSF) 样本，并且已确定任何已知病原体（细菌或非细菌），则将其定义为病原学证实的脑膜炎。

发生率的计算方法是将在随访期间报告至少一次事件的研究参与者人数除以总人时。

疑似脑膜炎的发病率（最终分类）

在现场级别，根据以下特征定义基于临床症状和/或体征的疑似脑膜炎病例：

有脑脊液样本，脑脊液中未发现细菌病原体，但已检测到脑脊液中的某些异常（如肉眼混浊、革兰氏阳性、抗原检测阳性、细胞增多、葡萄糖或蛋白质水平异常）或血培养阳性到细菌剂。

发生率的计算方法是将在随访期间报告至少一次事件的研究参与者人数除以总人时。

临床疑似脑膜炎的发病率（最终分类）

在现场级别，根据临床症状和/或体征的临床疑似脑膜炎病例由以下特征定义：

• 如果 CSF 样本可用并且所有检查在一线实验室水平都正常，或者如果没有 CSF 样本可用并且没有其他诊断。

发生率的计算方法是将在随访期间报告至少一次事件的研究参与者人数除以总人时。

在站点级别（一线实验室）确定的脑膜炎病例数

在站点级别，基于临床症状和/或体征的疑似脑膜炎病例定义为：

• 突然发烧（> 38.0°C 直肠或 37.5°C 腋窝）和以下一种或多种体征的儿童：颈部僵硬、没有其他替代诊断的意识改变，或其他脑膜体征，例如 7 岁以下儿童囟门膨出一岁。

脑型疟疾的发病率（通过快速诊断测试 [RDT] 和/或显微镜诊断）

脑型疟疾定义为：

• 意识障碍的严重恶性疟原虫疟疾（≥ 2 岁儿童的格拉斯哥昏迷评分 < 11 或 < 2 岁儿童的布兰太尔昏迷评分 < 3）；和，
• 如果疟疾伴有癫痫发作：癫痫发作后昏迷持续 > 30 分钟。
• 在诊断脑型疟疾之前，应排除其他可治疗的昏迷原因（例如，脑性疟疾）。 低血糖、细菌性脑膜炎）。

使用 RDT 进行常规检测的疑似疟疾病例将有一份血涂片，通过显微镜平行读取，以测量灵敏度和特异性。 在研究的第一年，每个月有一天在初级卫生保健机构就诊的所有疑似病例都会这样做。

发生率的计算方法是将在随访期间报告至少一次事件的研究参与者人数除以总人时。

住院病例的发生率（包括归因于 AESI、其他 AE、脑膜炎或疟疾的病例）。

住院定义为：研究参与者需要在医院/住院设施过夜。

因疟疾（包括恶性疟原虫）住院定义为：

一名患有疟疾（包括恶性疟疾）且疟疾是住院主要原因的住院研究参与者。

发生率的计算方法是将在随访期间报告至少一次事件的研究参与者人数除以总人时。

每剂 RTS,S/AS01E 疫苗后 7 天的热性惊厥发生率

热性惊厥定义为：

• 全身性癫痫发作伴发热 ≥ 37.5 °C（腋窝）或报告有发热史。

使用 SCSS（自我对照病例系列）分析评估热性惊厥的风险。 接种疫苗后 7 天内热性惊厥的频率（95% CI）在来自暴露集群的所有研究参与者中报告。

发生率的计算方法是将在随访期间报告至少一次事件的研究参与者人数除以总人时。

每剂 RTS、S/AS01E 疫苗后 1 个月的热性惊厥发生率

热性惊厥定义为：

• 全身性癫痫发作伴发热 ≥ 37.5 °C（腋窝）或报告有发热史。

使用 SCSS（自我对照病例系列）分析评估热性惊厥的风险。 接种疫苗后 30 天内热性惊厥的频率（95% CI）在来自暴露集群的所有研究参与者中报告。

发生率的计算方法是将在随访期间报告至少一次事件的研究参与者人数除以总人时。

注射部位脓肿发生率作为监测质量指标

用作阳性对照部位的注射处脓肿定义为免疫部位皮下组织、脂肪、筋膜/肌肉中的局部物质收集，通过自发/手术物质从肿块引流/通过可触知波动的存在得到证实。 脓肿分为：感染性病因、无菌性脓肿或未确定。 感染性脓肿可伴有发热/局部淋巴结肿大。 无菌脓肿不伴有发热/区域淋巴结肿大。

发生率的计算方法是将在随访期间报告至少一次事件的研究参与者人数除以总人时。

以足位畸形病例发生率作为监测质量指标

作为阴性对照的出生缺陷的脚位置变形被定义为：跖骨内收，其特征是前脚内侧偏斜，而后脚保持正常位置，形成脚内侧的“C”形/凹面或定位性跟骨外翻脚的特征由足过度背屈伴前足外展，这通常导致前足搁在小腿的前表面或畸形足，其特征是足过度跖屈，前足向内摆动，足底向内。

发生率的计算方法是将在随访期间报告至少一次事件的研究参与者人数除以总人时。

导致住院的其他不良事件的发生率

导致住院的 AE 都是由医生报告的病例，不是由于 AESI 或脑膜炎，也不是由于任何疟疾或严重疟疾（包括脑型疟疾）。

发生率的计算方法是将在随访期间报告至少一次事件的研究参与者人数除以总人时。

通过 RDT 和/或显微镜诊断的疟疾发作的发生率

任何疟疾都是无并发症的疟疾（即 通过显微镜和/或 RDT 检测到疟原虫寄生虫血症 >0，父母/LAR 报告或在就诊时记录的发热（≥37.5°C）并且没有严重体征或重要器官功能障碍）和严重疟疾（SM） （IE。 恶性疟原虫寄生虫血症 >0 通过显微镜检查和/或 RDT 检测到以下一项/多项：意识障碍、虚脱、多次抽搐、酸中毒、低血糖、严重疟疾性贫血、肾功能损害、黄疸、肺水肿、严重出血、休克、高寄生虫血症）。 严重的间日疟疾是 SM，但没有寄生虫密度阈值。 脑型疟疾是一种意识障碍的 SM，排除了其他可治疗的昏迷原因。 发生率将通过将在随访期间报告至少一个事件的受试者人数除以总人次来计算。

住院儿童入院时贫血发生率

该结果测量仅针对包含在主动监测中的儿童进行评估。

贫血定义为：

• 所有贫血：血红蛋白<11（克/分升）g/dL。
• 严重贫血：血红蛋白<7g/dL。 发生率的计算方法是将在随访期间报告至少一次事件的研究参与者人数除以总人时。

住院个案发生率

住院定义为：

任何疟疾（包括恶性疟疾）、严重疟疾（包括恶性疟疾）和脑型疟疾的所有原因和住院治疗。

一名患有疟疾（包括恶性疟疾）且疟疾是住院主要原因的住院研究参与者。

该结果测量仅针对包含在主动监测中的儿童进行评估。

发生率的计算方法是将在随访期间报告至少一次事件的研究参与者人数除以总人时。

死亡率

死亡定义为：

• 疟疾归因死亡（包括恶性疟疾）定义为死亡，其中疟疾（包括恶性疟疾）被列为死亡原因，基于使用 INDEPTH 标准口头尸检问卷对死亡的儿童进行口头尸检在家中或在初级卫生保健机构或医院死亡的儿童的医疗判断/医疗记录。
• 归因于 AE 的死亡被定义为死亡，其中 AE 被列为导致死亡的原因，基于使用 INDEPTH 标准口头尸检问卷对在家中死亡的儿童进行口头尸检或对在家中死亡的儿童进行医学判断/医疗记录在初级卫生保健机构或医院死亡。

发病率（死亡率）的计算方法是将在随访期间至少报告一次事件的研究参与者人数除以总人时。