华法林患者自我管理中的 Fearon 算法

华法林等维生素 K 拮抗剂 (VKA) 是预防血栓形成非常有效的抗凝剂。 然而，华法林也是急诊室就诊和出血并发症住院的主要原因。 凝血的实验室测试，即凝血酶原时间 (PT)，用于监测华法林对止血系统的抗凝作用。 对于华法林监测，PT 表示为国际标准化比值 (INR)，以减少实验室间 PT 变异的影响。 对于未服用华法林的个体，INR 约为 1.0，而大多数服用 VKA 的患者需要 INR 介于 2.0 和 3.0 之间，以最好地平衡血栓栓塞和出血的竞争风险。

由于健康状况的变化、与其他药物的相互作用、膳食维生素 K 摄入量的变化、饮酒量的变化以及没有明显原因，华法林对 INR 的反应可能会发生波动。 此外，不同患者对华法林剂量变化的反应不同，INR 反应达到稳态所需的时间也不同。 相当一部分接受华法林治疗的患者具有稳定的 INR，并且每个月都保持相同的每周维持剂量。 因 INR 变化导致处于治疗性 INR 范围 (TTR) 的时间比例较低的患者发生出血并发症和血栓栓塞事件的风险较高。 一般认为TTR在60%以上为好，TTR在72%以上为优秀。 四分之一到三分之一的患者 INR 结果不稳定，需要更频繁的监测和华法林剂量调整。 这对患者和医疗保健系统都有很高的要求。 即使排除了药物相互作用、不规律的膳食维生素 K 摄入和错过华法林剂量，这些患者中的许多人仍然不稳定，这表明需要改进方法来调整 VKA 剂量以应对超出范围的 INR。

已经研究了旨在提高华法林治疗期间 INR 稳定性的干预措施。 使用华法林剂量算法是一种与改善 INR 稳定性、降低血栓栓塞和出血并发症风险以及降低死亡率相关的干预措施。 华法林治疗的患者自我管理 (PSM) 使用患者在其家庭环境中使用即时 INR 监测设备获得的 INR 也被证明可以提高 INR 稳定性并降低血栓栓塞并发症和死亡率的风险。 不幸的是，美国医疗保健系统在广泛采用这些以证据为基础的干预措施以改善华法林治疗效果方面落后于其他国家。

华法林剂量算法和 PSM 未得到充分利用的潜在解释包括抗凝提供者对算法的不信任、与算法使用相关的复杂性、缺乏算法验证以及培训患者进行自我管理所需的努力。 由于在美国接受华法林治疗的大多数患者大约有 40% 的时间都在目标 INR 范围之外，因此迫切需要一种方法来消除采用经过验证的干预措施的障碍，例如使用华法林剂量算法和 PSM。

Fearon 算法 Mike Fearon 博士开发了一种患者个体化的华法林剂量算法（Fearon 算法 [FA]），使用从患者之前的华法林给药历史中得出的参数来预测 INR 结果。 现有华法林剂量算法不可用的关键 FA 参数包括：1) 华法林剂量敏感性（即 INR 因华法林剂量增量变化而可能发生的变化），2) 给定患者的最佳华法林片剂强度，3) 达到所需时间INR 稳定状态，以及 4) INR 的固有变异性。

华法林剂量算法通常建议固定的百分比变化（例如 10% 至 20%）到每周华法林维持剂量以应对超出范围的 INR 结果。 虽然看似简单，但事实证明，训练患者在 PSM 期间使用此类算法具有挑战性。 相比之下，FA 包括每个患者的个性化剂量效应曲线，并预测将患者的预期 INR 集中在治疗范围内所需的最佳华法林剂量。 患者华法林剂量敏感性用于计算剂量变化的最佳片剂强度；敏感患者需要较低的片剂强度，以促进华法林剂量的小步增量。 片剂强度用于提供最接近最佳华法林剂量的近似值（mg/周）。 FA 不鼓励对适度偏离治疗范围的 INR 进行华法林剂量调整，而是鼓励更早地重复 INR 测试以确认可疑趋势或证明稳定性。 早期重复 INR 测试最好通过使用床旁 INR 监测仪进行患者测试来完成。

FA 的另一个独特特征是分配可能性概率，表示为每个患者的 INR 将落入 INR 值范围内的次数百分比。 这使临床医生或患者能够评估极端 INR 值是否需要立即干预或只是偶尔发生。

基本原理 FA 提供了对华法林个体剂量反应的理解。 通过个性化的华法林剂量调整方法，我们可能能够改善 TTR 并在更大范围内减少临床上重要的不良事件。 此外，FA 的简单性可能有助于在美国更多患者中使用 PSM。

尽管引入了直接口服抗凝剂 (DOAC)，但在可预见的未来，美国的许多患者仍将使用华法林。 机械心脏瓣膜患者和肾功能受损患者禁用 DOAC。 此外，有些患者更喜欢华法林而不是 DOAC，而其他患者则无法负担 DOAC。

之前的 FA 试点研究显示了可喜的结果，但也确定了改进机会。 在这项研究中，在研究期间，10 名患者中有 7 名的 INR 稳定性得到改善。 还证明，通过改变华法林片剂的强度以允许更好的剂量微调，一些患者的管理将得到改善。 该研究还表明，在华法林剂量从最佳剂量改变之前重新测试 INR 可能会减少不必要的华法林剂量变化引起的 INR 不稳定性。 这项研究的一个主要缺陷是抗凝提供者未能在 INR 超出范围后遵守算法。

因此，有必要进行另一项研究来证明 FA 的可行性。 为了在美国抗凝患者中扩大 PSM 的使用，证明抗凝提供者和患者使用 FA 的能力也很重要。

研究目标 主要目标：比较由没有 FA（标准管理阶段）的抗凝管理服务 (AMS) 提供者管理的患者与由 AMS 管理的患者之间的 INR 控制措施（TTR、INR 范围百分比 (PIR) 和控制误差分布）使用 FA 的提供者（FA AMS 阶段），以及使用 FA 支持 PSM 的患者（FA PSM 阶段）。

次要目标：比较 1) 与华法林剂量变化 (DC) 相关的 INR 比例，2) 固有的 INR 变异性，3) 大出血事件，4) 临床相关的非大出血事件，5) 任何出血事件，以及 6)如前所述，标准管理、FA AMS 和 FA PSM 阶段之间的血栓栓塞事件 (TE)。

研究设计开放标签单中心交叉研究