Fearon-algoritme bij zelfmanagement van warfarinepatiënten

Vitamine K-antagonisten (VKA) zoals warfarine zijn zeer effectieve antistollingsmiddelen ter voorkoming van trombose. Warfarine is echter ook een belangrijke oorzaak van bezoeken aan spoedeisende hulp en ziekenhuisopnames voor bloedingscomplicaties. Een laboratoriumtest van coagulatie, de protrombinetijd (PT), wordt gebruikt om het anticoagulerende effect van warfarine op het hemostatische systeem te controleren. Voor monitoring van warfarine wordt de PT uitgedrukt als een internationale genormaliseerde ratio (INR) om de impact van PT-variatie tussen laboratoria te verminderen. Voor personen die geen warfarine gebruiken, is de INR ongeveer 1,0, terwijl de meeste patiënten op VKA een INR tussen 2,0 en 3,0 nodig hebben om de concurrerende risico's van trombo-embolie en bloeding het best in evenwicht te brengen.

De INR-respons op warfarine kan fluctueren als gevolg van veranderingen in de gezondheidstoestand, interacties met andere geneesmiddelen, veranderingen in de inname van vitamine K via de voeding, alcoholgebruik en zonder aanwijsbare reden. Bovendien varieert de respons op een verandering in de dosis warfarine van patiënt tot patiënt, evenals de tijd die nodig is voor de INR-respons om een ​​steady-state te bereiken. Een aanzienlijk deel van de met warfarine behandelde patiënten heeft stabiele INR's en blijft maand na maand op dezelfde wekelijkse onderhoudsdosis. Patiënten met variabele INR's die resulteren in een laag deel van de tijd in het therapeutische INR-bereik (TTR) hebben een hoger risico op zowel bloedingscomplicaties als trombo-embolische voorvallen. Een goede TTR wordt over het algemeen beschouwd als meer dan 60% en een TTR boven de 72% wordt als uitstekend beschouwd. Een kwart tot een derde van de patiënten heeft onstabiele INR-resultaten en vereist frequentere monitoring en aanpassing van de dosering van warfarine. Dit is veeleisend voor patiënten en ook voor gezondheidszorgsystemen. Veel van deze patiënten blijven onstabiel, zelfs wanneer geneesmiddelinteracties, onregelmatige inname van vitamine K via de voeding en gemiste doses warfarine zijn uitgesloten, wat aangeeft dat er behoefte is aan verbeterde benaderingen voor het aanpassen van VKA-doses als reactie op INR's die buiten het bereik vallen.

Interventies gericht op het verbeteren van de INR-stabiliteit tijdens de behandeling met warfarine zijn onderzocht. Het gebruik van warfarine-doseringsalgoritmen is een van de interventies die verband houden met verbeterde INR-stabiliteit en verminderd risico op trombo-embolische en bloedingscomplicaties en lagere mortaliteit. Patiëntzelfmanagement (PSM) van warfarine-therapie met behulp van INR's verkregen door patiënten in hun thuisomgeving met behulp van INR-bewakingsapparaten op het zorgpunt verbetert ook de INR-stabiliteit en vermindert het risico op trombo-embolische complicaties en mortaliteit. Helaas loopt het Amerikaanse gezondheidszorgsysteem achter bij andere landen wat betreft de wijdverbreide acceptatie van deze evidence-based interventies voor het verbeteren van de therapeutische resultaten van warfarine.

Mogelijke verklaringen voor de onderbenutting van algoritmen voor het doseren van warfarine en PSM zijn onder meer het wantrouwen van algoritmen bij aanbieders van anticoagulantia, complexiteit in verband met het gebruik van algoritmen, gebrek aan validatie van algoritmen en de inspanning die nodig is om patiënten te trainen in zelfmanagement. Aangezien de meeste patiënten die in de VS met warfarine worden behandeld, ongeveer 40% van de tijd buiten het beoogde INR-bereik vallen, is er een kritieke behoefte aan benaderingen die belemmeringen wegnemen voor het toepassen van bewezen interventies, zoals het gebruik van warfarine-doseringsalgoritmen en PSM.

Het Fearon-algoritme Mike Fearon, PhD heeft een patiënt-geïndividualiseerd doseringsalgoritme voor warfarine ontwikkeld (het Fearon-algoritme [FA]) om INR-resultaten te voorspellen met behulp van parameters die zijn afgeleid van de eerdere doseringsgeschiedenis van warfarine van de patiënt. Belangrijke FA-parameters die niet beschikbaar zijn met bestaande warfarine-doseringsalgoritmen zijn: 1) warfarine-dosisgevoeligheid (d.w.z. de waarschijnlijke verandering in INR door een toenemende verandering in warfarine-dosis), 2) optimale warfarine-tabletsterkte voor een bepaalde patiënt, 3) tijd die nodig is om INR-steady state, en 4) inherente variabiliteit van de INR.

Doseringsalgoritmen voor warfarine suggereren over het algemeen een vaste procentuele verandering (bijv. 10% tot 20%) toe aan de wekelijkse onderhoudsdosis warfarine als reactie op INR-resultaten die buiten het bereik liggen. Hoewel het ogenschijnlijk eenvoudig lijkt, is het een uitdaging gebleken om patiënten te trainen om dergelijke algoritmen te gebruiken tijdens PSM. De FA bevat daarentegen een gepersonaliseerde dosis-effectcurve voor elke patiënt en voorspelt de optimale dosis warfarine die nodig is om de verwachte INR van de patiënt in het therapeutische bereik te centreren. De patiëntdosisgevoeligheid van warfarine wordt gebruikt om een ​​optimale tabletsterkte te berekenen voor dosisveranderingen; gevoelige patiënten hebben een lagere tabletsterkte nodig om kleine stapsgewijze verhogingen van de dosering van warfarine mogelijk te maken. De tabletsterkte wordt gebruikt om de optimale dosis warfarine in mg/week zo goed mogelijk te benaderen. De FA ontmoedigt dosisaanpassingen van warfarine voor INR's die matig afwijken van het therapeutische bereik en moedigt in plaats daarvan eerder herhaalde INR-testen aan om een ​​vermoedelijke trend te bevestigen of om stabilisatie aan te tonen. Eerder herhaalde INR-testen kunnen het beste worden uitgevoerd met patiënttesten met behulp van INR-monitoren op het zorgpunt.

Een ander uniek kenmerk van de FA is het toekennen van waarschijnlijkheidskansen uitgedrukt als het percentage keren dat de INR zal vallen binnen een bereik van INR-waarden voor elke patiënt. Hierdoor kunnen clinici of patiënten beoordelen of een extreme INR-waarde onmiddellijke interventie vereist of gewoon af en toe te verwachten is.

Rationale De FA geeft inzicht in de individuele dosis-respons op warfarine. Met een gepersonaliseerde benadering van dosisaanpassingen van warfarine kunnen we mogelijk de TTR verbeteren en op grotere schaal klinisch belangrijke bijwerkingen verminderen. Bovendien kan de eenvoud van de FA het gebruik van PSM bij meer patiënten in de VS vergemakkelijken.

Ondanks de introductie van directe orale anticoagulantia (DOAC's) zal warfarine in de nabije toekomst door veel patiënten in de VS worden gebruikt. DOAC's zijn gecontra-indiceerd bij patiënten met mechanische hartkleppen en bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Ook geven sommige patiënten de voorkeur aan warfarine boven DOAC's en kunnen anderen zich geen DOAC's veroorloven.

Een eerdere FA-pilotstudie liet veelbelovende resultaten zien, maar identificeerde ook verbetermogelijkheden. In deze studie verbeterde de stabiliteit van INR's bij 7 van de 10 patiënten tijdens de onderzoeksperiode. Er werd ook aangetoond dat de behandeling van sommige patiënten zou verbeteren door de sterkte van warfarinetabletten te veranderen om een ​​betere fijnafstemming van de dosis mogelijk te maken. De studie toonde ook aan dat een INR-hertest voordat de dosis warfarine wordt veranderd van de optimale dosis, de INR-instabiliteit als gevolg van onnodige dosisveranderingen van warfarine kan verminderen. Een grote fout van deze studie was het falen van antistollingsaanbieders om zich te houden aan het algoritme dat INR's buiten het bereik volgde.

Daarom is er nog een studie nodig om de haalbaarheid van de FA aan te tonen. Het is ook belangrijk om aan te tonen dat zowel antistollingsverstrekkers als patiënten in staat zijn om de FA te gebruiken om het gebruik van PSM onder Amerikaanse antistollingspatiënten uit te breiden.

Doelstellingen van het onderzoek Primaire doelstelling: metingen van INR-controle vergelijken (TTR, percentage INR's in bereik (PIR) en controlefoutverdeling) tussen patiënten die worden beheerd door AMS-aanbieders (anticoagulantia) zonder de FA (standaardbehandelingsfase), patiënten die worden beheerd door AMS zorgverleners die de FA gebruiken (FA AMS-fase) en patiënten die de FA gebruiken om PSM te ondersteunen (FA PSM-fase).

Secundaire doelstellingen: vergelijking van 1) het aandeel INR's geassocieerd met een dosisverandering van warfarine (DC), 2) inherente INR-variabiliteit, 3) ernstige bloedingen, 4) klinisch relevante niet-ernstige bloedingen, 5) eventuele bloedingen, en 6) trombo-embolische voorvallen (TE) tussen de standaard management-, FA AMS- en FA PSM-fasen zoals eerder gedefinieerd.

Onderzoeksopzet Open-label single-center cross-over studie