比较 AK105 加安罗替尼和卡培他滨/奥沙利铂 (CapeOx)、安罗替尼加 CapeOx、贝伐珠单抗加 CapeOx 的疗效和安全性的临床研究

纳入标准：

• 受试者应自愿参加研究，并在遵守情况良好的情况下签署知情同意书。
• 年龄：18-75岁（以签署知情同意书之日计算）；东方合作肿瘤0~1组身体状况；预期寿命≥3个月。
• 国际抗癌组织病理学联盟（UICC）、美国癌症联合委员会（AJCC）结直肠癌肿瘤淋巴结转移分期系统（2017年第8版）诊断的不可切除和未经治疗的转移性结直肠腺癌患者明确为Ⅳ期。
• 既往未接受过结直肠癌系统治疗的受试者，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗；在既往辅助或新辅助化疗结束后至少 6 个月出现肿瘤复发或转移的受试者。
• 可提供先前保存的肿瘤组织标本或活检采集肿瘤病灶组织，用于检测程序性死亡1表达和Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因/神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒癌基因突变。
• 根据 RECIST 1.1 标准，至少有一个可测量的病变。 要求所选靶病灶既往未接受过局部治疗，或所选靶病灶位于既往局部治疗区域，但经影像学检查确定为进展性疾病。
• 脏器功能良好（随机分组前14天内未输血、未使用造血刺激因子、未输入白蛋白或血液制品）。
• 育龄女性受试者应同意在研究期间和研究结束后6个月内必须使用避孕措施（如节欲、宫内节育器、避孕药或避孕套）；入组前7天内血清妊娠试验为阴性，且必须为非哺乳期受试者；男性受试者应同意在研究期间和研究期结束后6个月内必须采取避孕措施。

排除标准：

• 1）合并疾病及病史：

  1. 3年内同时发生或正在患其他恶性肿瘤。 以下情况可包括：已治愈的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌和浅表性膀胱肿瘤[Ta（非浸润性肿瘤）、Tis（原位癌）和T1（肿瘤浸润性基底膜）]；
  2. 影响口服药物的因素（如吞咽困难、慢性腹泻和肠梗阻等）；
  3. 入组前4周内有或有消化道出血或穿孔倾向；
  4. 患有溃疡性结肠炎和克罗恩病的受试者；纳入前4周内患有活动性炎症性肠病的受试者；
  5. 无法控制的胸腔积液和腹水需反复引流，中度及以上心包积液；
  6. 由于任何先前的治疗，不包括脱发在内的高于不良事件通用术语标准 S1 的未减轻的毒性反应；
  7. 入组前28天内接受过重大手术治疗、开放活检或明显外伤（胃肠镜下组织活检除外）；
  8. 影像学（CT或MRI）显示肿瘤侵犯大血管或与血管边界不清；
  9. 筛选前3个月内出现吐血、便血症状，且每日出血量≥2. 5 ml，或任何出血事件≥不良事件通用术语标准S3，或研究者判断有任何出血体征或病史的受试者无论严重程度如何都不适合纳入；
  10. 有未愈合的伤口、溃疡或骨折；
  11. 6个月内发生动静脉血栓，如脑血管意外（包括暂时性脑缺血发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓、肺栓塞等；
  12. 有精神药物滥用史且戒不掉的受试者；
  13. 患有任何严重和/或不受控制的疾病的受试者，包括：

未控制的高血压（标准抗高血压治疗后收缩压≥150mmHg或舒张压≥100mmHg）；患有不稳定性心绞痛/S2或过度心源性胸痛；随机分组前12个月内发生心肌梗死； S1或超过心力衰竭（纽约心脏协会（NYHA）等级）；限制性心肌病; S2以上房室传导阻滞，药物不能稳定控制的心律失常[包括QTc≥450ms（男）和QTc≥470ms（女）]，以及可能对实验治疗有潜在影响的心律失常；活动性感染（≥不良事件通用术语标准 S2 感染）；失代偿性肝硬化，活动性肝炎*； (*活动性肝炎（乙型肝炎参考：HBsAg阳性，且HBV DNA阳性（>2500拷贝/ml或>500IU/ml）；丙型肝炎参考：HCV抗体阳性，HCV病毒滴度检测值超过正常值上限); 注：乙型肝炎表面抗原或核心抗体阳性受试者和符合入组条件的丙型肝炎患者需要持续抗病毒治疗，以防止病毒激活。) 肾衰竭需要血液透析或腹膜透析的受试者；有免疫缺陷病史，包括HIV阳性或患有其他获得性和先天性免疫缺陷病，或有器官移植史；糖尿病控制不佳（空腹血糖（FBG）>10mmol/L） 尿常规提示尿蛋白≥++，确认24小时尿蛋白量>1.0g；有明确的神经或精神障碍病史，包括癫痫或痴呆，需要治疗的受试者。

• 2）肿瘤相关症状及治疗：

  1. 入组前4周内接受过手术（既往诊断性活检除外）、放疗、化疗或其他抗癌治疗（洗脱期从最后一次治疗结束开始计算）；注：既往接受过局部放疗者，满足以下条件即可入组：放疗结束距离研究治疗开始时间超过4周（脑部放疗时间超过2周），靶病灶本研究入选者不在放疗区；或靶病灶位于放疗区，但已确认进展；
  2. 入组前2周内服用中成药（包括复方斑蝥胶囊、康艾注射液、康莱特胶囊/注射液、艾迪注射液、鸦胆子油注射液/胶囊、消艾平片/注射液、华蟾素胶囊等）具有国家药监局批准的药品说明书规定的抗肿瘤适应症；
  3. 先前接受过抗PD-1或抗PD-L1/PD-L2制剂或其他作用于T细胞共刺激靶标或检查点的治疗的受试者；
  4. 既往术后辅助治疗含有抗血管或抗表皮生长因子受体靶向药物（包括但不限于贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、阿柏西普、瑞戈非尼等）
  5. 有症状或症状控制时间小于2个月的中枢神经系统转移；

• 3）研究治疗相关：

  1. 入组前28天内有减毒活疫苗接种史或计划在研究期间接种减毒活疫苗；
  2. 已知对研究药物或辅料过敏，或对类似药物过敏的受试者；
  3. 入组前2年内发生需要全身治疗（如使用抗病药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身免疫性疾病。 替代疗法（如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇治疗肾上腺或垂体功能不全）不被视为全身治疗；
  4. 诊断为免疫缺陷或正在接受全身性糖皮质激素治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗（剂量>10mg/天泼尼松或其他等效激素），并在首次给药后2周内继续使用；
• 入组前4周内参加过其他抗肿瘤药物的临床试验（洗脱期从末次治疗结束开始计算）；
• 根据研究者判断，存在严重危及受试者安全或影响研究完成的伴随疾病，或有其他不适合入组的原因。