SPN-817 在成年难治性癫痫患者中的安全性和耐受性研究

纳入标准：

1. 由癫痫研究联盟裁定的治疗难治性癫痫的诊断。
2. 筛选时年龄在 18 岁至 ≤ 70 岁之间的男性或女性。
3. 能够阅读、理解并签署知情同意书 (ICF)。 如果参与者无法签署知情同意书，则合法授权代表 (LAR) 将完成 ICF。
4. 能够保持准确的癫痫发作日记（根据需要在护理人员的帮助下）。
5. 根据体重指数表的可接受值（18.0 至 35 公斤/平方米），体重在正常或超重范围内。
6. 能够吞服整个胶囊而无需压碎、咀嚼或切割。
7. 愿意遵守所有学习程序并能够在规定的时间窗口内参加学习访问。
8. Failure of at least 2 tolerated, appropriately chosen and adequately dosed ASM drug schedules to achieve sustained seizure freedom.
9. 在筛选和基线时至少参加 1 个 ASM。
10. 在 42 天基线癫痫发作日记期间，至少有 4 次癫痫研究联盟接受的次要结果发作（判定为可计数的“可能癫痫发作”），并且不超过 21 天无癫痫发作。

11. 局灶性皮质发育不良 (FCD) I 型或 II 型（大约 n=10）的临床诊断通过以下方式确认：

    1. 在过去 5 年中执行的神经影像学支持的可能的 FCD，或
    2. 皮质发育不良的手术切除史在持续发作不受控制的患者中经组织病理学证实，且对持续发作没有令人信服的替代解释。

    注意：癫痫研究联盟将审查以确认 FCD/可能的 FCD 诊断。

12. 根据病史、身体检查、标准 12 导联心电图和筛选期间获得的临床实验室评估，判断 PI 总体健康状况良好
13. 能够遵守所有研究指定的程序。

14. 未怀孕的育龄女性 (FOCP)，如果性行为不活跃（禁欲），或者如果与生理上有生育能力的男性伴侣发生性行为，则必须同意从 30 天开始使用以下可接受的避孕方法之一在第一次 SPN-817 给药之前、整个研究期间以及最后一次给药后的 30 天内：

    1. 在首次 SPN-817 给药前至少 4 周同时使用男用避孕套和宫内节育器 (IUD)
    2. 手术绝育男性伴侣
    3. 男用避孕套和隔膜与杀精剂同时使用
    4. 建立激素避孕药

    如果女性处于绝经后（闭经至少 2 年且血清促卵泡激素 [FSH] 水平 >40 IU/L）或永久绝育（例如，双侧输卵管结扎术、子宫切除术），则被认为不具有生育能力，双侧卵巢切除术）至少 6 个月。

15. 男性必须：

    1. 如果他的女性伴侣有生育能力，则结合使用2种避孕方法；这种避孕方法的组合必须从筛选访问到最后一剂 SPN-817 后 ≥ 1 个月使用，或
    2. 在筛选访问之前已经进行了手术消毒。
    3. 在 EOS 访问完成之前，不要捐献任何精子。
16. 先前参加 BNI-02-1b FIAS 研究并从治疗中获益的患者，经 PI 和申办者批准参加本研究。

排除标准：

1. 在过去一年内服用过石杉碱甲，但之前参加过 BNI-02-1b FIAS 研究并从治疗中获益，并经 PI 和申办者批准参加本研究的患者除外。
2. 计划怀孕或使配偶怀孕，未使用可接受的节育方法（定义为使用双屏障节育方法、使用口服避孕药或手术绝育）、怀孕或哺乳。
3. 合并局灶性和全身性综合征的患者，表现为严重的发育迟缓和多种癫痫发作类型，并经 EEG 证实（例如，Lennox-Gastaut 综合征）。 在非诊断信息的情况下也应排除患者。
4. 有可能被患者和/或研究人员混淆为癫痫发作的非癫痫事件。
5. 只有难以计数的癫痫发作；例如，有临床上无法观察到的癫痫发作。
6. 有仅丛集性发作的病史，例如，丛集性发作定义为多次发作且在前一次发作后 30 分钟内至少有一次发作。
7. 筛选前 6 个月内有癫痫持续状态病史。
8. 筛选前最后 28 天 ASM 方案的变化。 在整个研究期间不允许更改 ASM。
9. 迷走神经刺激 (VNS)、深部脑刺激 (DBS)、反应性神经刺激器系统 (RNS) 或筛选前 <1 年植入或激活的癫痫装置的其他神经刺激；稳定<3个月的刺激参数；预计在试用期间不会延长装置的电池寿命；或筛选前 <1 年的癫痫手术。
10. 过去 6 个月内有积极的自杀计划/意图，或过去 2 年内有自杀未遂史，或一生中有超过 1 次自杀未遂。 自杀意念史。
11. 根据已知的试验药物药理学/毒理学特征，可能影响患者遵循研究程序的能力或患者安全的任何情况。
12. 有预先存在的医疗状况（包括现有的进行性或退行性神经系统疾病，包括脑肿瘤、活动性脑炎、活动性脑膜炎或脓肿）或服用 PI 认为可能会影响患者参与研究的适宜性的药物。
13. 有当前显着精神障碍（例如，精神分裂症、分裂情感障碍或双相情感障碍）的病史或证据，这将妨碍有意义地参与研究程序。
14. 过去 2 年的病史或当前酒精和/或物质使用障碍的证据，如精神障碍诊断和统计手册第 5 版所定义。
15. 在筛选前 2 个月内出现过 PI 认为具有临床意义的任何临床实验室异常。
16. HIV/乙型肝炎/丙型肝炎是否呈阳性或尿液药物筛查呈阳性。
17. 第-1 天前 30 天，烟草使用情况为每周 >5 支香烟或等同物。
18. 正在与胆碱能的非 ASM 联合治疗。
19. 目前正在服用或入组前 3 天内服用过没食子儿茶素没食子酸酯 (EGCG)；食用含有 EGCG 的食物或饮料，包括绿茶、白茶或乌龙茶和某些红茶，或含有 >100 克角豆粉的食物。 在整个研究过程中不能消耗 EGCG。
20. 在进入研究前 4 周内或临床研究药物的 5 个半衰期内（以较长者为准）参加过任何临床研究药物或器械研究。

21. 筛选时临床上显着的心脏病学异常。 根据研究者的判断，允许进行一次重复评估。

    1. 心电图异常，即研究者认为具有临床意义，包括心率 (HR) <50 bpm（3 次记录的平均值）
    2. PR 间期 > 220 毫秒
    3. QRS 间期 ≥ 120 毫秒
    4. QTcF（使用 Fridericia 方法校正心率的 QT）男性间隔 > 450 毫秒，女性间隔 > 475 毫秒
    5. 二度或三度房室传导阻滞
    6. 除窦性心律外，研究者认为具有临床意义的任何心律
22. 根据筛选时的 Cockcroft-Gault 方程，肌酐清除率 < 90 mL/min。
23. 筛选时有临床意义的生命体征异常（收缩压低于 90 或高于 140 mmHg，舒张压低于 50 或高于 90 mmHg，或 HR 低于 50 或高于 100 bpm）。
24. 患者对 ASM 有超过 2 次过敏反应或对 ASM 有一次严重超敏反应。
25. 在第 1 天给药前 30 天内献血 50 至 499 mL 或在 56 天内献血超过 499 mL 或血红蛋白 <128 g/L（男性）或 <115 g/L（女性）且血细胞比容 <0.37 L 的患者/L（男性）或 <0.32 L/L（女性）在筛选时。 筛选后和整个研究过程中，患者不应献血。
26. PI 认为会阻止患者参与研究的任何原因