Estudio de seguridad y tolerabilidad de SPN-817 en pacientes adultos con epilepsia resistente al tratamiento

Criterios de inclusión:

1. Un diagnóstico de epilepsia resistente al tratamiento adjudicado por el Epilepsy Study Consortium.
2. Es hombre o mujer, de 18 a ≤ 70 años en el momento de la selección.
3. Es capaz de leer, comprender y firmar el Formulario de consentimiento informado (ICF). Si el participante no puede firmar el consentimiento informado, un representante legalmente autorizado (LAR) completará el ICF.
4. Capacidad para llevar diarios precisos de convulsiones (con la ayuda de un cuidador, según sea necesario).
5. Peso dentro de los rangos de normalidad o sobrepeso según valores aceptados de la Tabla de Índice de Masa Corporal (18,0 a 35 kg/m2).
6. Es capaz de tragar cápsulas enteras sin triturarlas, masticarlas o cortarlas.
7. Está dispuesto a cumplir con todos los procedimientos del estudio y es capaz de asistir a las visitas de estudio dentro de los períodos de tiempo especificados.
8. Fracaso de al menos 2 esquemas de medicamentos ASM tolerados, elegidos apropiadamente y dosificados adecuadamente para lograr una ausencia sostenida de convulsiones.
9. Tomar al menos 1 ASM en la selección y la línea de base.
10. Al menos 4 convulsiones aceptadas por el Epilepsy Study Consortium para el resultado secundario (adjudicado como "convulsiones probables" que son contables) durante el período de referencia del diario de convulsiones de 42 días, y no más de un período de 21 días sin convulsiones.

11. Un diagnóstico clínico de displasia cortical focal (FCD) tipo I o tipo II (aproximadamente n = 10) confirmado por:

    1. Probable FCD respaldado por neuroimagen que se haya realizado en los últimos 5 años, o
    2. Antecedentes de resección quirúrgica de la displasia cortical confirmada histopatológicamente en pacientes que continúan teniendo convulsiones descontroladas sin una explicación alternativa convincente para las convulsiones en curso.

    Nota: El Epilepsy Study Consortium revisará para confirmar el diagnóstico de FCD/probable FCD.

12. Gozar de buena salud general a juicio del PI basado en el historial médico, el examen físico, el ECG estándar de 12 derivaciones y las evaluaciones de laboratorio clínico obtenidas durante el Período de selección
13. Ser capaz de cumplir con todos los procedimientos especificados en el estudio.

14. Las mujeres no embarazadas en edad fértil (FOCP) que son sexualmente inactivas (abstinentes) o, si son sexualmente activas con una pareja masculina que es biológicamente capaz de tener hijos, deben aceptar usar uno de los siguientes métodos anticonceptivos aceptables a partir de los 30 días antes de la primera dosis de SPN-817, durante todo el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis:

    1. Uso simultáneo de preservativo masculino y dispositivo intrauterino (DIU) colocado al menos 4 semanas antes de la primera administración de SPN-817
    2. Pareja masculina quirúrgicamente estéril
    3. Uso simultáneo de condón masculino y diafragma con espermicida
    4. Anticonceptivo hormonal establecido

    Se considera que las mujeres no están en edad fértil si son posmenopáusicas (amenorrea durante al menos 2 años y nivel sérico de hormona estimulante del folículo [FSH] >40 UI/L) o esterilizadas permanentemente (p. ej., ligadura de trompas bilateral, histerectomía , ooforectomía bilateral) durante un mínimo de 6 meses.

15. Los machos deben:

    1. Use 2 métodos anticonceptivos en combinación si su pareja femenina está en edad fértil; esta combinación de métodos anticonceptivos debe usarse desde la visita de selección hasta ≥ 1 mes después de la última dosis de SPN-817, o
    2. Haber sido esterilizado quirúrgicamente antes de la visita de selección.
    3. Abstenerse de donar esperma hasta completar la visita EOS.
16. Pacientes que se inscribieron previamente en el estudio BNI-02-1b FIAS y se beneficiaron del tratamiento, luego de la aprobación tanto del IP como del patrocinador para inscribirse en este estudio.

Criterio de exclusión:

1. Ha tomado huperzina A en el último año, con la excepción de los pacientes que se inscribieron previamente en el estudio BNI-02-1b FIAS, se beneficiaron del tratamiento y fueron aprobados por el IP y el patrocinador para participar en este estudio.
2. Está planeando quedar embarazada o embarazar a su cónyuge, sin usar un método anticonceptivo aceptable (definido como el uso de métodos anticonceptivos de doble barrera, uso de anticonceptivos orales o esterilización quirúrgica), embarazada o amamantando.
3. Pacientes con síndrome combinado focal y generalizado evidenciado por retraso severo en el desarrollo y múltiples tipos de convulsiones, confirmado por EEG (p. ej., síndrome de Lennox-Gastaut). El paciente también debe ser excluido en caso de información no diagnóstica.
4. Tiene eventos no epilépticos que el paciente y/o el personal del estudio podrían confundir como ataques epilépticos.
5. Solo tiene convulsiones que son difíciles de contar; por ejemplo, tiene convulsiones que no son clínicamente observables.
6. Tiene un historial de solo convulsiones agrupadas, por ejemplo, convulsiones agrupadas definidas como convulsiones múltiples con al menos una convulsión dentro de los 30 minutos posteriores a la convulsión anterior.
7. Tiene antecedentes de estado epiléptico en los 6 meses anteriores a la selección.
8. Cambio en el régimen de ASM en los últimos 28 días antes de la selección. No se permiten cambios en los ASM durante el período de estudio.
9. estimulación del nervio vago (VNS), estimulación cerebral profunda (DBS), sistema de neuroestimulación sensible (RNS) u otro dispositivo de neuroestimulación para la epilepsia implantado o activado <1 año antes de la selección; parámetros de estimulación que se han mantenido estables durante <3 meses; no se prevé que la duración de la batería de la unidad se prolongue durante la prueba; o cirugía de epilepsia <1 año antes de la selección.
10. Plan/intención de suicidio activo en los últimos 6 meses, o antecedentes de intento de suicidio en los últimos 2 años, o más de 1 intento de suicidio en la vida. Historia de la ideación suicida.
11. Cualquier condición que pueda afectar la capacidad de un paciente para seguir los procedimientos del estudio o la seguridad de un paciente, según lo que se sabe sobre el perfil farmacológico/toxicológico de los agentes del ensayo.
12. Tiene una afección médica preexistente (incluido un trastorno neurológico progresivo o degenerativo existente, incluido un tumor cerebral, encefalitis activa, meningitis activa o absceso) o toma medicamentos que, en opinión del PI, podrían interferir con la idoneidad del paciente para participar en el estudio.
13. Tiene antecedentes o evidencia de un trastorno psiquiátrico significativo actual (p. ej., esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo o bipolar) que impediría una participación significativa en los procedimientos del estudio.
14. Antecedentes en los últimos 2 años o evidencia de trastorno actual por consumo de alcohol y/o sustancias según lo define el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, 5.ª edición.
15. Ha tenido anomalías de laboratorio clínico dentro de los 2 meses anteriores a la selección consideradas de importancia clínica por el PI.
16. Es VIH/Hepatitis B/Hepatitis C positivo o tiene una prueba de detección de drogas en orina positiva.
17. Consumo de tabaco indicado por >5 cigarrillos por semana o el equivalente, 30 días antes del Día -1.
18. Está en terapia concomitante con no ASM que son colinérgicos.
19. Está tomando actualmente o dentro de los 3 días anteriores a la inscripción ha tomado galato de epigalocatequina (EGCG); o consumió alimentos o bebidas que contenían EGCG, incluidos té verde, blanco u oolong y ciertos tés negros, o alimentos que contenían >100 gramos de polvo de algarroba. EGCG no se puede consumir durante todo el estudio.
20. Ha participado en cualquier estudio clínico de fármaco o dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio o dentro de las 5 semividas del fármaco en investigación clínica, lo que sea más largo.

21. Alteraciones cardiológicas clínicamente significativas en la selección. Se permite una evaluación repetida a discreción del investigador.

    1. ECG anormal que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo, incluida la frecuencia cardíaca (FC) <50 lpm (promedio de 3 registros)
    2. Intervalo PR > 220 ms
    3. Intervalo QRS ≥ 120 ms
    4. Intervalo QTcF (QT corregido por frecuencia cardíaca mediante el método de Fridericia) > 450 ms para hombres e intervalo > 475 ms para mujeres
    5. Bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado
    6. Cualquier ritmo, que no sea el ritmo sinusal, que el investigador interprete como clínicamente significativo
22. Aclaramiento de creatinina < 90 ml/min, según la ecuación de Cockcroft-Gault en el Screening.
23. Anomalías clínicamente significativas de los signos vitales (presión arterial sistólica inferior a 90 o superior a 140 mmHg, presión arterial diastólica inferior a 50 o superior a 90 mmHg, o FC inferior a 50 o superior a 100 lpm) en la selección.
24. El paciente ha tenido más de 2 reacciones alérgicas a un ASM o una reacción de hipersensibilidad grave a un ASM.
25. Pacientes que donaron de 50 a 499 ml de sangre dentro de los 30 días o más de 499 ml dentro de los 56 días anteriores a la dosificación del día 1 o que tienen hemoglobina <128 g/l (hombres) o <115 g/l (mujeres) y hematocrito <0,37 l /L (hombres) o <0,32 L/L (mujeres) en la selección. Después de la selección y durante todo el estudio, el paciente no debe donar sangre.
26. Cualquier motivo que, a juicio del IP, impida al paciente participar en el estudio