Elacestrant + 依维莫司治疗 ER+/HER2-、ESR1mut、进展为 ET 和 CDK4/6i 的晚期乳腺癌患者。 (ADELA)

纳入标准：

只有满足以下所有标准的患者才会被纳入研究：

1. 患者必须能够理解研究的目的，并在开始具体方案程序之前签署书面知情同意书 (ICF)。
2. 签署 ICF 时年龄≥ 18 岁的女性或男性患者。

3. 不符合绝经后状态标准（继续定义）的绝经前或围绝经期女性和男性必须同时接受 LHRH 类似物至少 28 天（如果更短，绝经后血清雌二醇/卵泡水平）刺激激素 [FSH] 必须在研究随机化之前进行分析确认，并计划在研究期间继续 LHRH 激动剂治疗。

   符合以下任何标准的绝经后妇女：

   1. 年龄≥60岁；
   2. 年龄 < 60 岁且连续至少 12 个月停止正常月经且无其他病理或生理原因；绝经后女性的血清雌二醇和/或 FSH 水平在实验室参考范围内；
   3. 记录双侧卵巢切除术。
4. 经组织学或细胞学证实的乳腺腺癌诊断，并有计算机断层扫描 (CT) 扫描或磁共振成像 (MRI) 证实的不可切除的局部复发或转移性疾病的证据，且不适合进行根治性切除。
5. 根据最新的美国报告，记录 ER[+]（≥10% 阳性染色细胞）和 HER2[-]（免疫组织化学 [IHC] 为 0-1+ 或原位杂交 [ISH] 测试为 2+ 且阴性）肿瘤根据当地评估，临床肿瘤学会 (ASCO)/美国病理学家学院 (CAP) 指南。 应在转移情况下确认 ER[+]/HER2[-] 状态，仅患有骨和肺疾病的患者除外。

6. 在患者随机化之前，将使用 Guardant360 CDx（Guardant Health）测试确定患者的 ESR1 突变状态。

   注意：之前使用适当验证的测试（Guardant360 CDx [Guardant Health]、FoundationOne CDx、FoundationOne Liquid [Foundation Medicine Inc]）确定 ESR1 突变的患者将有资格纳入。 这种局部测定可以在血液或肿瘤样本中进行。

7. 先前使用 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗治疗至少 6 个月后疾病进展的放射学或客观证据。 在辅助治疗中接受基于 CDK4/6 抑制剂的治疗的患者也符合资格，前提是在治疗至少 12 个月后确认疾病进展，但在此情况下 CDK4/6 抑制剂治疗完成后不超过 12 个月。
8. 患者之前必须接受过至少一种且不超过两种 ABC 内分泌治疗。 辅助内分泌治疗期间或 12 个月内的进展被认为是晚期疾病的一系列内分泌治疗。

9. 不允许在晚期疾病中使用先前的 elacestrant 或其他研究性 SERD、蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)、完全雌激素受体拮抗剂 (CERAN) 或新型 SERM 和/或 PI3K/AKT/mTOR 抑制剂，包括依维莫司。

   注意：如果在随机分组前至少 28 天完成治疗，则允许使用氟维司群。

10. 不允许对晚期疾病进行预先化疗。
11. 根据实体瘤反应评估标准 1.1 版 (RECIST v.1.1) 的可测量疾病的证据， 或不可测量但可评估的疾病，包括具有至少一种溶解性或混合溶解性-爆炸性骨病变的纯骨疾病。
12. 愿意并有能力提供最新可用的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤组织或块。 如果在随机化之前不可能获得新获得的可触及肿瘤病变的基线活检，则将接受存档组织样本。
13. 空腹血清胆固醇≤ 300 mg/dL 或 7.75 mmol/L，空腹甘油三酯≤ 正常上限 (x ULN) 的 2.5 倍。

14. 充足的骨髓和器官功能：

    1. 血液学（随机化前 7 天内无血小板、红细胞输注和/或粒细胞集落刺激因子支持）：中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L；血小板计数≥100.0×109/L；血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL。
    2. 肝脏：血清白蛋白≥2.5g/dL；血清总胆红素 < 1.5 x ULN，但吉尔伯特综合征患者除外，如果血清总胆红素≤ 3 x ULN 或直接胆红素 ≤ 1.5 x ULN，则可能被纳入；碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 2.5 x ULN（肝和/或骨转移患者≤ 3 x ULN）；天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 1.5 x ULN（肝转移患者≤ 3 x ULN）。
    3. 肾脏：血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或根据 Cockcroft-Gault 方程计算的估计肌酐清除率 ≥ 50 mL/min。
    4. 凝血：国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 x ULN，除非患者符合排除标准 16 中描述的例外情况。

15. 根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) v.5.0 的规定，先前抗癌治疗的所有急性毒性作用均已达到 ≤ 1 级（不被视为安全风险的毒性除外）患者由研究者自行决定）。

    注：2级脱发患者允许。

16. 与未绝育男性伴侣发生性行为的育龄女性必须在随机分组前 7 天内进行血清妊娠试验阴性。 此外，他们同意在开始治疗前 28 天直至最后一次研究治疗剂量后 120 天使用一种高效的节育方法。 女性患者在此期间必须避免卵细胞捐赠和母乳喂养。
17. 具有生育潜力的女性伴侣的男性参与者必须在治疗前 28 天至最后一次研究治疗剂量后 120 天进行手术绝育或使用高效避孕方法，以防止伴侣怀孕。 男性参与者不得在同一时间段内捐赠或储存精子。 如果这是参与者首选的通常生活方式，则在研究期间和最后一次研究治疗后 120 天内不从事异性恋活动（禁欲）是可以接受的做法。
18. ECOG表现状态为0-1。
19. 筛查时的最低预期寿命≥ 12 周。

排除标准：

任何符合以下任何标准的患者将被排除在研究之外：

1. 无法遵守研究和后续程序。
2. 内分泌治疗的正式禁忌症定义为内脏危象和/或快速或有症状的进行性内脏疾病。
3. 目前正在参与另一项治疗性临床试验。
4. 在随机分组前 14 天内接受已批准或研究性癌症疗法的治疗，但氟维司群除外，氟维司群必须在随机分组前至少 28 天完成给药。
5. 已知的活动性不受控制或有症状的中枢神经系统 (CNS) 转移和/或软脑膜疾病，如临床症状、脑水肿和/或进行性生长所示。 有中枢神经系统转移病史的患者如果之前接受过局部治疗、临床稳定且在随机分组前至少 14 天未使用抗惊厥药物和类固醇，则符合资格。
6. 子宫完整，有子宫内膜上皮内瘤变史（不典型子宫内膜增生或更高级病变）。
7. 并发恶性肿瘤或随机分组前三年内患有恶性肿瘤，子宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌或 I 期子宫癌除外。 对于其他被认为复发风险较低的癌症，需要与医疗监察员讨论。
8. 已知对任何研究药品 (IMP) 或其掺入物质有过敏或超敏反应。
9. 吸收不良综合征或其他会干扰肠内吸收的病症（持续的胃肠道梗阻/动力障碍、吸收不良综合征或既往胃绕道术）或导致无法或不愿意吞咽药片的病史。
10. 随机化前两周内进行有限放射野的姑息放射治疗，或在随机分组前四个星期内进行宽放射野或超过 30% 的骨髓的放射治疗。
11. 随机分组前 14 天内进行过重大外科手术或严重外伤，或预计在研究治疗过程中需要进行重大手术。

12. 临床相关的心脑血管疾病和/或心脏功能障碍或传导异常，包括但不限于以下任何一种：

    A。症状性心包炎、不稳定型心绞痛、记录在案的心肌梗死、冠状动脉/外周动脉搭桥术、症状性心力衰竭 (CHF)（纽约心脏协会 [NYHA] II-IV 级）或脑血管意外，包括六个月内短暂性脑缺血发作研究随机化。

13. 并发不受控制的心房颤动、根据 NCI-CTCAE v.5.0 确定的其他持续性 ≥ 2 级心律失常，或通过 Fridericia 公式校正的 QT 间期延长（[QTcF] > 480 毫秒）。

14. 由并发肺部疾病引起的临床严重肺部损害，包括但不限于以下任何一种：

    1. 大量肺部转移（例如胸腔积液、癌性淋巴管病等）。
    2. 任何潜在的肺部疾病（例如，严重哮喘、严重慢性阻塞性肺病 [COPD]、限制性肺病、冠状病毒病 (COVID-19) 后肺纤维化等）。
    3. 任何自身免疫性疾病、结缔组织疾病或累及肺部的炎症性疾病（例如类风湿性关节炎、干燥综合征、结节病等）。
    4. 之前进行过全肺切除术。
15. 有需要类固醇的非传染性间质性肺病 (ILD)/肺炎病史、当前患有 ILD/肺炎，或患有筛查时影像学检查无法排除的疑似 ILD/肺炎。

16. 凝血障碍或研究入组前六个月内有任何凝血障碍病史，包括深静脉血栓形成或肺栓塞病史。 但是，患有以下情况的患者将被允许参加：

    1. 随机分组前 28 天以上发生的经充分治疗的导管相关静脉血栓形成。
    2. 使用抗凝剂（例如华法林或肝素）治疗随机分组前六个月以上发生的血栓事件，或治疗稳定且允许的医疗状况（例如控制良好的心房颤动），并提供剂量和凝血参数（如定义）当地护理标准）在随机分组前至少 28 天保持稳定。
17. 在随机分组前同时使用免疫抑制剂或慢性皮质类固醇治疗，但以下情况除外：允许局部应用、吸入喷雾剂、滴眼剂、漱口水或局部注射。 患者在随机分组前至少两周稳定使用低剂量皮质类固醇（≤ 10 mg/天的泼尼松或等效药物）也是允许的。
18. 无法或不愿意避免处方药、非处方药、膳食/草药补充剂（例如圣约翰草）和/或食物（例如柚子、柚子、杨桃、塞维利亚橙子及其果汁） CYP3A4 活性的中度/强抑制剂或诱导剂。 如果在随机分组之前和研究期间停止服用药物、补充剂和/或食物至少五个半衰期或 14 天（以较短者为准），则允许参与。
19. 孕妇或哺乳期妇女或不愿意采用方案中定义的高效避孕措施的患者。
20. 目前已知感染人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV)。 既往感染过 HBV 或已治愈 HBV 感染的患者（定义为乙型肝炎表面抗体 [HBsAg] 检测呈阴性，乙型肝炎核心抗体 [HBcAb] 检测呈阳性，且 HBV DNA 检测呈阴性）符合资格。 仅当聚合酶链反应 (PCR) 检测 HCV RNA 呈阴性时，HCV 抗体呈阳性的患者才有资格。 筛查时不允许有任何其他活动性不受控制的感染。
21. 已知的药物滥用或任何其他并发的严重和/或不受控制的精神或医疗状况，根据研究者的判断，这些状况会妨碍患者参与。