Mikroprostředí nádoru AMG 208 u metastatického kastračně odolného karcinomu prostaty (mCRPC)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom prostaty.
2. Přítomnost metastatického onemocnění kosti.
3. Pacienti musí mít kastrovanou hladinu testosteronu (</= 50 ng/dl) při screeningové návštěvě, ať už lékařsky nebo chirurgicky. U pacientů, kteří jsou lékařsky kastrováni, musí antagonista nebo analog hormonu uvolňujícího gonadotropin nadále udržovat supresi varlat.
4. Důkaz progresivního onemocnění před zařazením do studie na základě ALESPOŇ jednoho z následujících kritérií: a) Stoupající PSA: Progrese PSA definovaná minimálně dvěma rostoucími hladinami PSA s intervalem >/= 1 týden mezi každým stanovením. Hodnota PSA při screeningové návštěvě by měla být >/= 2 ng/ml; b) Neměřitelné (hodnotitelné) onemocnění: 2 (dvě) nebo více nových metastatických kostních lézí pomocí radionuklidového kostního skenu nebo prostého kostního filmu (rentgenové snímky); c) Měřitelné onemocnění (RECIST 1.1) pomocí transaxiálního zobrazení: pacienti musí na CT nebo MRI prokázat známky nového nebo progresivního onemocnění.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
6. U pacientů, kteří dostávali kombinovanou androgenní blokádu (antagonista GnRH, analog nebo orchiektomii v kombinaci s kontinuálním antiandrogenem bez enzalutamidu), musí být po vysazení antiandrogenů stanovena progrese onemocnění, jak je definováno níže: a) U pacientů užívajících flutamid: alespoň jeden z Hodnoty PSA musí být získány 4 týdny nebo déle po vysazení flutamidu.; b) U pacientů užívajících bicalutamid nebo nilutamid: alespoň jedna z hodnot PSA musí být získána 6 týdnů nebo déle po vysazení antiandrogenů.; Avšak u pacientů, kteří nereagovali na kombinovanou androgenní blokádu nebo kteří vykazovali pokles PSA po dobu 3 měsíců nebo méně po podání antiandrogenu jako druhé linie nebo pozdější intervence, nebude očekávána žádná odpověď na vysazení, a proto bude progrese onemocnění stanoveno za předpokladu, že alespoň jedna rostoucí hodnota PSA je získána 2 týdny nebo déle po vysazení antiandrogenů.
7. Pacienti, kteří dostávali jakoukoli jinou hormonální terapii, včetně megestrolacetátu, finasteridu, ketokonazolu, abirateronu, enzalutamidu, diethylstilbestrolu nebo jakýchkoli systémových kortikosteroidů, musí tuto látku vysadit alespoň 2 týdny před zařazením do studie. Po vysazení takové terapie musí být zdokumentováno progresivní onemocnění. Jsou povoleny nízké dávky udržovacích steroidů (prednison </=10 mg/den nebo hydrokortison </= 30 mg/den ekvivalentů).
8. Ne více než dvě předchozí cytotoxické chemoterapie pro metastatický karcinom prostaty.
9. Ve vztahu ke dni 1 návštěvy, alespoň 3 týdny od radiační terapie (2 týdny, pokud jde o jednu frakci), alespoň 4 týdny od velké operace nebo výzkumné terapie a alespoň 8 týdnů od radioizotopové terapie.
10. Vymizení všech akutních toxických účinků předchozí terapie nebo chirurgického zákroku na stupeň </=1 na začátku.
11. Adekvátní orgánová funkce, jak je definována: sérová aspartáttransamináza (AST) a sérová alanintransamináza (ALT) </= 3 x horní hranice normy (ULN), pokud nedochází k metastatickému postižení jater, nebo </= 5, pokud jsou postižena játra; celkový sérový bilirubin </= 1,5 x ULN; absolutní počet neutrofilů (ANC) >/= 1500/ul; krevní destičky >/= 100 000/ul; hemoglobin >/= 9,0 g/dl; sérový albumin >/= 3,0 g/dl; sérový kreatinin < 2,0 mg/dl nebo vypočtená clearance kreatininu >/=60 ml/min; PT (nebo INR) nebo PTT </=1,5 x ULN. Subjekt nemusel dostat žádné růstové faktory nebo krevní transfuze do 7 dnů od hematologických laboratorních hodnot získaných při screeningové návštěvě.
12. Schopný spolknout studovaný lék a splnit požadavky studie.
13. Souhlasíte s používáním dvoubariérové ​​metody antikoncepce, která zahrnuje použití kondomu v kombinaci s jedním z následujících: antikoncepční houbou, bránicí nebo cervikálním kroužkem se spermicidním gelem nebo pěnou, pokud máte pohlavní styk se ženou v plodném věku potenciál během trvání studie a alespoň jeden měsíc po ukončení podávání AMG 208.
14. Podepsaný a datovaný dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že pacient (nebo právně přijatelný zástupce) byl před zařazením informován o všech souvisejících aspektech studie.

Kritéria vyloučení:

1. Histologie malých buněk nebo jiné varianty.
2. Mozkové metastázy nebo aktivní epidurální onemocnění. Pacienti s léčeným epidurálním onemocněním jsou způsobilí, pokud jsou stabilní po dobu alespoň 4 týdnů.
3. Diagnóza jakékoli druhé malignity během posledních 2 let, kromě bazaliomu, spinocelulárního karcinomu kůže nebo in situ karcinomu, který byl adekvátně léčen bez známek recidivy onemocnění po dobu 12 měsíců.
4. Blížící se komplikace z kostních metastáz (zlomenina a/nebo komprese míchy). Každá zlomenina kosti musí být vyléčena.
5. Přítomnost akutní obstrukce moči.
6. Předchozí inhibitor anti-c-Met nebo c-Met/VEGR-2.
7. Pacienti na stabilních dávkách bisfosfonátů nebo denosumabu vykazující následnou progresi nádoru mohou v této léčbě pokračovat; pacientům však není dovoleno zahájit léčbu bisfosfonáty alespoň 4 týdny před nebo během studie.
8. Pokračující léčba terapeutickými dávkami (s terapeutickými hladinami INR) kumarinových derivátů nebo perorálních antivitamin K. Terapeutické dávky nízkomolekulárních heparinů jsou povoleny.
9. Současné nebo předchozí (do 14 dnů od prvního dne studie) užívání silných inhibitorů CYP3A4 (včetně, ale bez omezení, ketokonazolu, itrakonazolu, klarithromycinu, indinaviru, nefazodonu, nelfinaviru, ritonaviru, saquinaviru, telithromycinu, vorikonazolu).
10. Současné nebo předchozí (do 7 dnů od 1. dne studie) grapefruitové produkty a další potraviny, o kterých je známo, že inhibují CYP3A4.
11. Současné nebo předchozí (do 28 dnů od 1. dne studie) použití silných induktorů CYP3A4 (včetně, ale bez omezení, dexamethasonu, fenytoinu, karbamazepinu, rifampinu, rifabutinu, rifapentinu, fenobarbitalu). Subjekty by neměly užívat třezalku tečkovanou.
12. Současné nebo předchozí (do 28 dnů od 1. dne studie) použití silného P-glykoproteinu a inhibitorů proteinu receptoru rakoviny prsu (včetně, ale bez omezení na elacridar a valspodar).
13. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně: a) infarktu myokardu do 6 měsíců od screeningové návštěvy; b) nekontrolovaná angina pectoris do 3 měsíců od screeningové návštěvy; c) současná nebo minulá anamnéza městnavého srdečního selhání NYHA třídy III nebo IV nebo anamnéza léčby antracykliny nebo antracenediony (mitoxantrony), pokud screeningový echokardiogram nebo multi-gated akviziční sken (MUGA) provedené během tří měsíců nevedou k ejekční frakci levé komory (LVEF), což je >/= 50 %; d) Anamnéza klinicky významných komorových arytmií (např. ventrikulární tachykardie, fibrilace komor, torsade de pointes), srdeční dysrytmie stupně >/= 2, fibrilace síní jakéhokoli stupně nebo interval QTcF > 470 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG); e) Anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně Mobitz II bez trvalého kardiostimulátoru;
14. (Pokračování z vyloučení č. 13) f) Hypertenze, kterou nelze kontrolovat léky (> 140 mmHg systolický NEBO > 90 diastolický navzdory optimální lékařské terapii).
15. Záchvatová porucha nekontrolovaná standardní léčebnou terapií nebo cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka do 6 měsíců od screeningové návštěvy.
16. Pacienti nesmí mít klinickou anamnézu koagulopatie nebo krvácivé diatézy nebo arteriální nebo žilní trombózy do 1 roku od screeningové návštěvy.
17. Gastrointestinální abnormality, jako je neschopnost užívat perorální léky; požadavek na nitrožilní výživu; předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci včetně celkové resekce žaludku; léčba aktivního peptického vředu v posledních 6 měsících; aktivní gastrointestinální krvácení prokázané hematemézou, hematochezií nebo melénou v posledních 3 měsících bez známek ústupu doloženého endoskopií nebo kolonoskopií; malabsorpční syndromy.
18. Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které by podle úsudku zkoušejícího způsobily nadměrné riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léků ve studii, nebo které by podle úsudku zkoušejícího způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do soudu.
19. Současná léčba v jiné terapeutické klinické studii.
20. Pacienti se známou infekcí HIV nebo aktivní infekcí HBV nebo HCV
21. Souběžné léky, které prodlužují QTc (např. levofloxacin, difenhydramin, flukonazol) (příloha F)