AMG 208 Tumormikroumgebung bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata.
2. Vorliegen einer Metastasierung des Knochens.
3. Patienten müssen beim Screening-Besuch einen kastrierten Testosteronspiegel (</= 50 ng/dl) aufweisen, der medizinisch oder chirurgisch herbeigeführt werden kann. Bei Patienten, die medizinisch kastriert sind, muss ein Gonadotropin-Releasing-Hormon-Antagonist oder ein Analogon weiterhin die Hodenunterdrückung aufrechterhalten.
4. Nachweis einer fortschreitenden Erkrankung vor der Einschreibung basierend auf MINDESTENS einem der folgenden Kriterien: a) Steigender PSA-Wert: PSA-Progression, definiert durch mindestens zwei steigende PSA-Werte mit einem Abstand von >/= 1 Woche zwischen jeder Bestimmung. Der PSA-Wert beim Screening-Besuch sollte >/= 2 ng/ml betragen; b) Nicht messbare (auswertbare) Krankheit: 2 (zwei) oder mehr neue metastatische Knochenläsionen durch Radionuklid-Knochenscan oder einfache Knochenfilme (Röntgenaufnahmen); c) Messbare Erkrankung (RECIST 1.1) durch transaxiale Bildgebung: Patienten müssen bei CT- oder MRT-Scans Hinweise auf eine neue oder fortschreitende Erkrankung zeigen.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
6. Bei Patienten, die eine kombinierte Androgenblockade (einen GnRH-Antagonisten, ein Analogon oder eine Orchiektomie in Kombination mit einem kontinuierlichen Antiandrogen, außer Enzalutamid) erhielten, muss das Fortschreiten der Krankheit nach dem Absetzen der Antiandrogene wie unten definiert bestimmt worden sein: a) Bei Patienten, die Flutamid erhalten: mindestens eines der PSA-Werte müssen 4 Wochen oder länger nach Absetzen von Flutamid ermittelt werden.; b) Für Patienten, die Bicalutamid oder Nilutamid erhalten: Mindestens einer der PSA-Werte muss 6 Wochen oder länger nach Absetzen des Antiandrogens erreicht werden.; Bei Patienten, die auf eine kombinierte Androgenblockade nicht angesprochen haben oder die nach der Gabe eines Antiandrogens als Zweitlinien- oder spätere Intervention drei Monate oder weniger lang einen Rückgang des PSA zeigten, ist jedoch keine Entzugsreaktion zu erwarten und daher ein Fortschreiten der Krankheit bestimmt, vorausgesetzt, dass 2 Wochen oder länger nach Absetzen des Antiandrogens mindestens ein steigender PSA-Wert festgestellt wird.
7. Patienten, die eine andere Hormontherapie erhalten haben, einschließlich Megestrolacetat, Finasterid, Ketoconazol, Abirateron, Enzalutamid, Diethylstilbestrol oder andere systemische Kortikosteroide, müssen dieses Mittel vor der Aufnahme mindestens zwei Wochen lang abgesetzt haben. Nach Absetzen einer solchen Therapie muss eine fortschreitende Erkrankung dokumentiert werden. Niedrig dosierte Erhaltungssteroide (Prednison </= 10 mg/Tag oder Hydrocortison </= 30 mg/Tag Äquivalente) sind zulässig.
8. Nicht mehr als zwei vorherige zytotoxische Chemotherapien bei metastasiertem Prostatakrebs.
9. Im Vergleich zum Besuch am ersten Tag sind mindestens 3 Wochen seit der Strahlentherapie (2 Wochen bei Einzelfraktion), mindestens 4 Wochen seit einer größeren Operation oder Prüftherapie und mindestens 8 Wochen seit der Radioisotopentherapie vergangen.
10. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie oder eines chirurgischen Eingriffs auf Grad </=1 zu Studienbeginn.
11. Angemessene Organfunktion wie definiert: Serum-Aspartat-Transaminase (AST) und Serum-Alanin-Transaminase (ALT) </= 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn keine metastatische Leberbeteiligung vorliegt, oder </= 5, wenn Leberbeteiligung; Gesamtserumbilirubin </= 1,5 x ULN; absolute Neutrophilenzahl (ANC) >/= 1500/ul; Blutplättchen >/= 100.000/ul; Hämoglobin >/= 9,0 g/dl; Serumalbumin >/=3,0 g/dl; Serumkreatinin < 2,0 mg/dL oder berechnete Kreatinin-Clearance >/=60 ml/min; PT (oder INR) oder PTT </=1,5 x ULN. Der Proband darf innerhalb von 7 Tagen nach den beim Screening-Besuch ermittelten hämatologischen Laborwerten keine Wachstumsfaktoren oder Bluttransfusionen erhalten haben.
12. Kann das Studienmedikament schlucken und die Studienanforderungen erfüllen.
13. Stimmen Sie zu, eine Verhütungsmethode mit doppelter Barriere anzuwenden, die die Verwendung eines Kondoms in Kombination mit einem der folgenden Mittel umfasst: Verhütungsschwamm, Diaphragma oder Zervixring mit Spermizidgel oder -schaum, wenn Sie Sex mit einer Frau im gebärfähigen Alter haben Potenzial während der Dauer der Studie und für mindestens einen Monat nach Absetzen von AMG 208.
14. Unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient (oder ein rechtlich zulässiger Vertreter) vor der Einschreibung über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.

Ausschlusskriterien:

1. Kleinzellige oder andere Variantenhistologie.
2. Hirnmetastasen oder aktive Epiduralerkrankung. Patienten mit behandelter Epiduralerkrankung sind teilnahmeberechtigt, wenn sie seit mindestens 4 Wochen stabil sind.
3. Diagnose einer zweiten bösartigen Erkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre, mit Ausnahme von Basalzellkarzinomen, Plattenepithelkarzinomen der Haut oder In-situ-Karzinomen, die angemessen behandelt wurden und über einen Zeitraum von 12 Monaten keine Anzeichen einer wiederkehrenden Erkrankung zeigten.
4. Drohende Komplikation durch Knochenmetastasen (Fraktur und/oder Kompression des Rückenmarks). Jeder Knochenbruch muss geheilt werden.
5. Vorliegen einer akuten Harnwegsobstruktion.
6. Vorheriger Anti-c-Met- oder c-Met/VEGR-2-Inhibitor.
7. Patienten mit stabilen Dosen von Bisphosphonaten oder Denosumab, bei denen eine spätere Tumorprogression auftritt, können diese Therapie fortsetzen; Allerdings ist es den Patienten nicht gestattet, mindestens 4 Wochen vor oder während der Studie mit einer Bisphosphonat-Therapie zu beginnen.
8. Laufende Behandlung mit therapeutischen Dosen (mit therapeutischen INR-Werten) von Cumarin-Derivaten oder oralen Anti-Vitamin-K-Mitteln. Therapeutische Dosen von Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht sind zulässig.
9. Gleichzeitige oder vorherige (innerhalb von 14 Tagen nach Studientag 1) Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol).
10. Gleichzeitige oder vorherige (innerhalb von 7 Tagen nach Studientag 1) Grapefruitprodukte und andere Lebensmittel, von denen bekannt ist, dass sie CYP3A4 hemmen.
11. Gleichzeitige oder vorherige (innerhalb von 28 Tagen nach Studientag 1) Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital). Die Probanden sollten kein Johanniskraut einnehmen.
12. Gleichzeitige oder vorherige (innerhalb von 28 Tagen nach Studientag 1) Anwendung starker P-Glykoprotein- und Brustkrebsrezeptorprotein-Inhibitoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Elacridar und Valspodar).
13. Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich: a) Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening-Besuch; b) unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening-Besuch; c) Aktuelle oder frühere Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III oder IV oder Behandlung mit Anthracyclin oder Anthracendion (Mitoxantron) in der Vorgeschichte, es sei denn, ein innerhalb von drei Monaten durchgeführtes Screening-Echokardiogramm oder Multi-Gated-Acquisition-Scan (MUGA) führt zu einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF), das ist >/= 50 %; d) Anamnese klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien (z. B. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsade de Pointes), Herzrhythmusstörungen Grad >/= 2, Vorhofflimmern jeglichen Grades oder QTcF-Intervall > 470 ms im Screening-Elektrokardiogramm (EKG); e) Anamnese eines Mobitz-II-Herzblocks zweiten oder dritten Grades ohne permanenten Herzschrittmacher;
14. (Fortsetzung von Ausschluss Nr. 13) f) Bluthochdruck, der nicht durch Medikamente kontrolliert werden kann (> 140 mmHg systolisch ODER > 90 mmHg diastolisch trotz optimaler medizinischer Therapie).
15. Anfallsleiden, das nicht durch eine medikamentöse Standardtherapie kontrolliert werden kann, oder ein zerebrovaskulärer Unfall oder eine transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening-Besuch.
16. Bei den Patienten darf innerhalb eines Jahres nach dem Screening-Besuch keine klinische Vorgeschichte von Koagulopathie oder Blutungsdiathese oder arteriellen oder venösen Thrombosen vorliegen.
17. Magen-Darm-Anomalien, z. B. Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen; Notwendigkeit einer intravenösen Ernährung; frühere chirurgische Eingriffe, die die Resorption beeinträchtigen, einschließlich vollständiger Magenresektion; Behandlung einer aktiven Magengeschwürerkrankung in den letzten 6 Monaten; aktive gastrointestinale Blutung, nachgewiesen durch Hämatemesis, Hämatochezie oder Meläna in den letzten 3 Monaten ohne Anzeichen einer durch Endoskopie oder Koloskopie dokumentierten Auflösung; Malabsorptionssyndrome.
18. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Einschätzung des Prüfers zu einem erhöhten Risiko im Zusammenhang mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten führen würden oder die nach Einschätzung des Prüfers dazu führen würden, dass der Patient für diese Behandlung ungeeignet wäre Eintritt in den Prozess.
19. Aktuelle Behandlung in einer anderen therapeutischen klinischen Studie.
20. Patienten mit bekannter HIV-Infektion oder aktiver HBV- oder HCV-Infektion
21. Gleichzeitige Einnahme von QTc-verlängernden Medikamenten (z.B. Levofloxacin, Diphenhydramin, Fluconazol) (Anhang F)