Microambiente tumorale AMG 208 nel carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico (mCRPC)

Criterio di inclusione:

1. Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente o citologicamente.
2. Presenza di malattia metastatica all'osso.
3. I pazienti devono avere un livello castrato di testosterone (</= 50 ng/dL) alla visita di screening, medica o chirurgicamente indotta. Per i pazienti castrati dal punto di vista medico, l'antagonista o l'analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine deve continuare a mantenere la soppressione testicolare.
4. Evidenza di malattia progressiva prima dell'arruolamento basata su ALMENO uno dei seguenti criteri: a) PSA in aumento: progressione del PSA definita da un minimo di due livelli di PSA in aumento con un intervallo di >/= 1 settimana tra ciascuna determinazione. Il valore del PSA alla visita di screening deve essere >/= 2 ng/mL; b) Malattia non misurabile (valutabile): 2 (due) o più nuove lesioni ossee metastatiche mediante scintigrafia ossea con radionuclidi o radiografie ossee (raggi X); c) Malattia misurabile (RECIST 1.1) mediante imaging transassiale: i pazienti devono mostrare evidenza di malattia nuova o progressiva su scansioni TC o MRI.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
6. Per i pazienti che hanno ricevuto un blocco androgeno combinato (un antagonista del GnRH, un analogo o un orchiectomia in combinazione con un antiandrogeno continuo esclusa l'enzalutamide), la progressione della malattia deve essere determinata dopo l'interruzione dell'antiandrogeno come definito di seguito: a) Per i pazienti che ricevono flutamide: almeno uno dei I valori di PSA devono essere ottenuti 4 settimane o più dopo l'interruzione della flutamide.; b) Per i pazienti che ricevono bicalutamide o nilutamide: almeno uno dei valori di PSA deve essere ottenuto 6 settimane o più dopo l'interruzione dell'antiandrogeno.; Tuttavia, nei pazienti che non hanno risposto al blocco combinato degli androgeni o che hanno mostrato un calo del PSA per 3 mesi o meno dopo la somministrazione di un antiandrogeno come intervento di seconda linea o successivo, non ci si attende alcuna risposta da sospensione e quindi la progressione della malattia sarà determinato a condizione che si ottenga almeno un valore di PSA in aumento 2 settimane o più dopo l'interruzione dell'antiandrogeno.
7. I pazienti che hanno ricevuto qualsiasi altra terapia ormonale, inclusi megestrolo acetato, finasteride, ketoconazolo, abiraterone, enzalutamide, dietilstilbestrolo o qualsiasi corticosteroide sistemico, devono aver interrotto tale agente per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento. La progressione della malattia deve essere documentata dopo l'interruzione di tale terapia. Sono consentiti steroidi di mantenimento a basso dosaggio (prednisone </=10 mg/die o idrocortisone </= 30 mg/die equivalenti).
8. Non più di due precedenti chemioterapie citotossiche per carcinoma prostatico metastatico.
9. Rispetto alla visita del giorno 1, almeno 3 settimane dalla radioterapia (2 settimane se singola frazione), almeno 4 settimane dalla chirurgia maggiore o dalla terapia sperimentale e almeno 8 settimane dalla terapia con radioisotopi.
10. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedenti terapie o procedure chirurgiche al Grado </=1 al basale.
11. Adeguata funzione d'organo come definita: aspartato transaminasi sierica (AST) e alanina transaminasi sierica (ALT) </= 3 x limite superiore della norma (ULN) in assenza di coinvolgimento epatico metastatico o </= 5 in caso di coinvolgimento epatico; bilirubina sierica totale </= 1,5 x ULN; conta assoluta dei neutrofili (ANC) >/= 1500/uL; piastrine >/= 100.000/uL; emoglobina >/= 9,0 g/dL; albumina sierica >/=3,0 g/dL; creatinina sierica < 2,0 mg/dL o clearance della creatinina calcolata >/=60 ml/min; PT (o INR) o PTT </=1,5 x ULN. Il soggetto potrebbe non aver ricevuto fattori di crescita o trasfusioni di sangue entro 7 giorni dai valori ematologici di laboratorio ottenuti alla visita di screening.
12. In grado di ingerire il farmaco in studio e soddisfare i requisiti dello studio.
13. Accettare di utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera, che prevede l'uso di un preservativo in combinazione con uno dei seguenti: spugna contraccettiva, diaframma o anello cervicale con gel o schiuma spermicida, se si fa sesso con una donna in età fertile potenziale durante la durata dello studio e per almeno un mese dopo l'interruzione di AMG 208.
14. Documento di consenso informato firmato e datato indicante che il paziente (o un rappresentante legalmente riconosciuto) è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti della sperimentazione prima dell'arruolamento.

Criteri di esclusione:

1. Istologia a piccole cellule o altra variante.
2. Metastasi cerebrali o malattia epidurale attiva. I pazienti con malattia epidurale trattata sono ammissibili se stabili per almeno 4 settimane.
3. - Diagnosi di qualsiasi secondo tumore maligno negli ultimi 2 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare, del carcinoma cutaneo a cellule squamose o del carcinoma in situ che è stato adeguatamente trattato senza evidenza di malattia ricorrente per 12 mesi.
4. Complicanza imminente da metastasi ossee (frattura e/o compressione del midollo). Qualsiasi frattura ossea deve essere guarita.
5. Presenza di ostruzione urinaria acuta.
6. Precedente inibitore anti-c-Met o c-Met/VEGR-2.
7. I pazienti con dosi stabili di bifosfonati o denosumab che mostrano una successiva progressione del tumore possono continuare con questa terapia; tuttavia, ai pazienti non è consentito iniziare la terapia con bifosfonati nelle 4 settimane precedenti o durante lo studio.
8. Trattamento in corso con dosi terapeutiche (con livelli di INR terapeutici) di derivati ​​cumarinici o agenti orali anti-vitamina K. Sono consentite dosi terapeutiche di eparine a basso peso molecolare.
9. Uso concomitante o precedente (entro 14 giorni dal giorno 1 dello studio) di forti inibitori del CYP3A4 (inclusi, ma non limitati a, ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo).
10. concomitante o precedente (entro 7 giorni dal giorno 1 dello studio) prodotti a base di pompelmo e altri alimenti noti per inibire il CYP3A4.
11. Uso concomitante o precedente (entro 28 giorni dal giorno 1 dello studio) di forti induttori del CYP3A4 (inclusi, ma non limitati a, desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital). I soggetti non devono assumere l'erba di San Giovanni.
12. Uso concomitante o precedente (entro 28 giorni dal giorno 1 dello studio) di forti inibitori della glicoproteina P e della proteina del recettore del cancro al seno (inclusi, ma non limitati a, elacridar e valspodar).
13. Malattie cardiovascolari clinicamente significative tra cui: a) Infarto del miocardio entro 6 mesi dalla visita di screening; b) angina incontrollata entro 3 mesi dalla visita di screening; c) Storia attuale o passata di insufficienza cardiaca congestizia classe NYHA III o IV o storia di trattamento con antraciclina o antracenedione (mitoxantrone), a meno che un ecocardiogramma di screening o una scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) eseguita entro tre mesi non dia una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) cioè >/= 50%; d) Anamnesi di aritmie ventricolari clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsione di punta), aritmie cardiache di grado >/= 2, fibrillazione atriale di qualsiasi grado o intervallo QTcF > 470 msec sull'elettrocardiogramma di screening (ECG); e) Anamnesi di blocco cardiaco Mobitz II di secondo o terzo grado senza pacemaker permanente inserito;
14. (Continua dall'Esclusione #13) f) Ipertensione che non può essere controllata da farmaci (> 140 mmHg sistolica o > 90 diastolica nonostante terapia medica ottimale).
15. Disturbo convulsivo non controllato con terapia medica standard, o incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi dalla visita di screening.
16. I pazienti non devono avere una storia clinica di coagulopatia o diatesi emorragica o trombosi arteriosa o venosa entro 1 anno dalla visita di screening.
17. Anomalie gastrointestinali come l'incapacità di assumere farmaci per via orale; requisito per l'alimentazione endovenosa; precedenti procedure chirurgiche che interessano l'assorbimento inclusa la resezione gastrica totale; trattamento per ulcera peptica attiva negli ultimi 6 mesi; sanguinamento gastrointestinale attivo come evidenziato da ematemesi, ematochezia o melena negli ultimi 3 mesi senza evidenza di risoluzione documentata da endoscopia o colonscopia; sindromi da malassorbimento.
18. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, conferirebbero un eccesso di rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione dei farmaci oggetto dello studio, o che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto per entrata in giudizio.
19. Trattamento in corso su un altro studio clinico terapeutico.
20. Pazienti con HIV noto o infezione attiva da HBV o HCV
21. Farmaci concomitanti che prolungano il QTc (ad es. levofloxacina, difenidramina, fluconazolo) (Appendice F)