Microambiente tumoral AMG 208 em câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC)

Critério de inclusão:

1. Adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente ou citologicamente.
2. Presença de doença metastática para o osso.
3. Os pacientes devem ter um nível de castração de testosterona (</= 50 ng/dL) na consulta de triagem, induzida médica ou cirurgicamente. Para pacientes castrados clinicamente, o antagonista ou análogo do hormônio liberador de gonadotropina deve continuar a manter a supressão testicular.
4. Evidência de doença progressiva antes da inscrição com base em PELO MENOS um dos seguintes critérios: a) Aumento do PSA: progressão do PSA definida por um mínimo de dois níveis crescentes de PSA com um intervalo de >/= 1 semana entre cada determinação. O valor de PSA na visita de triagem deve ser >/= 2 ng/mL; b) Doença não mensurável (avaliável): 2 (duas) ou mais novas lesões ósseas metastáticas por cintilografia óssea ou radiografias ósseas simples; c) Doença mensurável (RECIST 1.1) por imagem transaxial: os pacientes devem mostrar evidência de doença nova ou progressiva em exames de TC ou RM.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
6. Para pacientes que receberam bloqueio androgênico combinado (um antagonista de GnRH, análogo ou orquiectomia em combinação com antiandrogênio contínuo, não incluindo enzalutamida), a progressão da doença deve ter sido determinada após a descontinuação do antiandrogênio conforme definido abaixo: a) Para pacientes recebendo flutamida: pelo menos um dos Os valores de PSA devem ser obtidos 4 semanas ou mais após a descontinuação da flutamida.; b) Para pacientes recebendo bicalutamida ou nilutamida: pelo menos um dos valores de PSA deve ser obtido 6 semanas ou mais após a suspensão do antiandrogênio; No entanto, em pacientes que não responderam ao bloqueio androgênico combinado ou que apresentaram um declínio no PSA por 3 meses ou menos após a administração de um antiandrogênico como segunda linha ou intervenção posterior, nenhuma resposta de retirada será esperada e, portanto, a progressão da doença será determinado desde que pelo menos um valor crescente de PSA seja obtido 2 semanas ou mais após a descontinuação do antiandrogênio.
7. Pacientes que receberam qualquer outra terapia hormonal, incluindo acetato de megestrol, finasterida, cetoconazol, abiraterona, enzalutamida, dietilestilbestrol ou qualquer corticosteróide sistêmico, devem ter descontinuado tal agente por pelo menos 2 semanas antes da inscrição. A doença progressiva deve ser documentada após a descontinuação de tal terapia. Esteroides de manutenção de baixa dose (prednisona </=10 mg/d ou hidrocortisona </= 30 mg/d equivalentes) são permitidos.
8. Não mais do que duas quimioterapias citotóxicas anteriores para câncer de próstata metastático.
9. Em relação à visita do Dia 1, pelo menos 3 semanas desde a radioterapia (2 semanas se fração única), pelo menos 4 semanas desde a cirurgia de grande porte ou terapia experimental e pelo menos 8 semanas desde a terapia com radioisótopos.
10. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anterior ou procedimento cirúrgico para Grau </=1 na linha de base.
11. Função adequada do órgão conforme definido: aspartato transaminase sérica (AST) e alanina transaminase sérica (ALT) </= 3 x limite superior do normal (LSN) se não houver envolvimento hepático metastático, ou </= 5 se envolvimento hepático; bilirrubina sérica total </= 1,5 x LSN; contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >/= 1500/uL; plaquetas >/= 100.000/uL; hemoglobina >/= 9,0 g/dL; albumina sérica >/=3,0 g/dL; creatinina sérica < 2,0 mg/dL ou depuração de creatinina calculada >/=60 ml/min; PT (ou INR) ou PTT </=1,5 x ULN. O sujeito pode não ter recebido nenhum fator de crescimento ou transfusão de sangue dentro de 7 dias dos valores laboratoriais hematológicos obtidos na visita de triagem.
12. Capaz de engolir o medicamento do estudo e cumprir os requisitos do estudo.
13. Concordar em usar um método contraceptivo de barreira dupla, que envolve o uso de preservativo em combinação com um dos seguintes: esponja contraceptiva, diafragma ou anel cervical com gel ou espuma espermicida, se tiver relações sexuais com uma mulher em idade fértil potencial durante a duração do estudo e por pelo menos um mês após a descontinuação do AMG 208.
14. Documento de consentimento informado assinado e datado indicando que o paciente (ou representante legalmente aceitável) foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo antes da inscrição.

Critério de exclusão:

1. Histologia de células pequenas ou outra variante.
2. Metástases cerebrais ou doença epidural ativa. Pacientes com doença epidural tratada são elegíveis se estáveis ​​por pelo menos 4 semanas.
3. Diagnóstico de qualquer segunda malignidade nos últimos 2 anos, exceto carcinoma basocelular, câncer de pele de células escamosas ou carcinoma in situ que foi tratado adequadamente sem evidência de doença recorrente por 12 meses.
4. Complicação iminente de metástase óssea (fratura e/ou compressão medular). Qualquer fratura óssea deve ser curada.
5. Presença de obstrução urinária aguda.
6. Inibidor anti-c-Met ou c-Met/VEGR-2 anterior.
7. Pacientes em doses estáveis ​​de bisfosfonatos ou denosumabe apresentando progressão tumoral subsequente podem continuar com esta terapia; no entanto, os pacientes não podem iniciar a terapia com bisfosfonatos em pelo menos 4 semanas antes ou durante o estudo.
8. Tratamento contínuo com doses terapêuticas (com níveis terapêuticos de INR) de derivados cumarínicos ou agentes antivitamina K orais. Doses terapêuticas de heparinas de baixo peso molecular são permitidas.
9. Uso concomitante ou anterior (dentro de 14 dias do dia 1 do estudo) de fortes inibidores do CYP3A4 (incluindo, mas não limitado a, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol).
10. Produtos de toranja concomitantes ou anteriores (dentro de 7 dias do dia 1 do estudo) e outros alimentos que são conhecidos por inibir o CYP3A4.
11. Uso concomitante ou anterior (dentro de 28 dias do dia 1 do estudo) de indutores fortes do CYP3A4 (incluindo, mas não limitado a, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital). Os indivíduos não devem tomar erva de São João.
12. Uso concomitante ou anterior (dentro de 28 dias do dia 1 do estudo) de glicoproteína P forte e inibidores da proteína receptora do câncer de mama (incluindo, mas não limitado a elacridar e valspodar).
13. Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo: a) Infarto do miocárdio dentro de 6 meses da visita de triagem; b) Angina não controlada dentro de 3 meses da consulta de triagem; c) História atual ou pregressa de insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da NYHA ou história de tratamento com antraciclina ou antracenediona (mitoxantrona), a menos que um ecocardiograma de triagem ou varredura de aquisição multi-gated (MUGA) realizado dentro de três meses resulte em uma fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) ou seja >/= 50%; d) História de arritmias ventriculares clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, torsade de pointes), grau >/= 2 arritmias cardíacas, fibrilação atrial de qualquer grau ou intervalo QTcF > 470 mseg no Eletrocardiograma (ECG) de triagem; e) História de bloqueio cardíaco de segundo grau ou terceiro grau Mobitz II sem marca-passo definitivo;
14. (Continuação da exclusão nº 13) f) Hipertensão que não pode ser controlada por medicamentos (> 140 mmHg sistólica OU > 90 diastólica apesar da terapia médica ideal).
15. Distúrbio convulsivo não controlado com terapia médica padrão, ou acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses da visita de triagem.
16. Os pacientes não devem ter histórico clínico de coagulopatia ou diátese hemorrágica ou trombose arterial ou venosa dentro de 1 ano da visita de triagem.
17. Anormalidades gastrointestinais, como incapacidade de tomar medicação oral; necessidade de alimentação intravenosa; procedimentos cirúrgicos anteriores que afetem a absorção, incluindo ressecção gástrica total; tratamento para úlcera péptica ativa nos últimos 6 meses; sangramento gastrointestinal ativo evidenciado por hematêmese, hematoquezia ou melena nos últimos 3 meses sem evidência de resolução documentada por endoscopia ou colonoscopia; síndromes de má absorção.
18. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, poderia transmitir risco excessivo associado à participação no estudo ou à administração dos medicamentos do estudo ou que, na opinião do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrada no julgamento.
19. Tratamento atual em outro ensaio clínico terapêutico.
20. Pacientes com HIV conhecido ou infecção ativa por HBV ou HCV
21. Medicamentos concomitantes que prolongam o intervalo QTc (p. levofloxacina, difenidramina, fluconazol) (Apêndice F)