Autologní vakcína proti dendritickým buňkám Avelumab Plus u předléčených pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (AVEVAC)

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas schválený Institutional Review Board (IRB)/Nezávislou etickou komisí (IEC) zkoušejícího před provedením jakýchkoli zkušebních aktivit.
• Histologická diagnostika MSS kolorektálního adenokarcinomu.
• Metastatické onemocnění léčené alespoň dvěma liniemi chemoterapie, s cílenou terapií nebo bez ní.
• Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Onemocnění měřitelné podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1 kritérií.
• Hladiny laktátdehydrogenázy (LDH) (<1,5 ULN) (mezi 250-450 U/L). Maximální povolená 675 U/L.
• Adekvátní jaterní funkce definovaná hladinou celkového bilirubinu ≤ 1,5 × horní hranice normality (ULN) a hladinami aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT) ≤ 2,5 × ULN nebo hladinami AST a ALT ≤ 5 × ULN (u pacientů s dokumentované metastatické onemocnění jater).
• Negativní těhotenský test v séru při screeningu žen ve fertilním věku.
• Vysoce účinná antikoncepce pro muže i ženy v průběhu studie a po dobu alespoň 60 dnů po posledním podání léčby avelumabem, pokud existuje riziko početí.

• Přiměřená hematologická funkce: a) Hemoglobin ≥ 9 g/dl (možná transfuze).

  b) Počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l. c) Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l.

• Renální: Odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (nebo místní standardní institucionální metody).
• Ženy musí být buď s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální podle anamnézy: ≥ 60 let a bez menstruace po dobu ≥ 1 roku bez alternativní lékařské příčiny; NEBO v anamnéze hysterektomie, NEBO v anamnéze bilaterální tubární ligace, NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty s mozkovými metastázami.
• Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
• Přítomnost klinického ascitu.
• Modifikované Charlsonovo skóre >2 (kromě rakoviny).
• Významné akutní nebo chronické infekce včetně, mimo jiné: Známá historie pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS). Pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy C (HCV) a/nebo potvrzující virus hepatitidy C (HCV) ribonukleová kyselina (RNA) (pokud byly protilátky proti HCV pozitivní).
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky: a) Vhodné jsou jedinci s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu. b) Subjekty vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilé, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem hormonální substituce a v dávkách ≤ 10 mg/24 h prednisonu nebo ekvivalentu. c) Podání steroidů cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (topické, intranazální, intraokulární nebo inhalační), je přijatelné.
• Lokální pozitivní sérologické stanovení na: povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), povrchové protilátky proti hepatitidě B (Anti-HBc), virus hepatitidy B (HBV), virus hepatitidy C (HCV), test HCV ribonukleové kyseliny (HCV RNA), HIV-I RNA, Agp24 III-V + Karboanhydráza III-V (CAIII-V) ½ (MLIA) sérum, jádro antigenu imunoglobulinu G (Ig) HBV, reaginické protilátky (RPR) pro sérum systémového erythematosus lupus (SEL-RPR), imunoglobulin G (IgG), cytomegalovirus (EIA), anti-lidské T-buněčné lymfotropní viry I/II (HTLV) Antigeny (pokud pacient pocházel z endemické zóny), protilátky proti trypanosomě Cruzi, Chagas (pokud pacient pocházel z endemické zóny), když RPR pozitivní nebo pochybné pro potvrzení: IgG Treponema pallidum (ELISA), Imunoglobulin M (IgM) Treponema pallidum (ELISA), když IgG T. Pallidum pochybné: Pt konfirmační IgG/IgM, Treponema pallidum (LIA).
• Známé těžké hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky (stupeň ≥ 3 podle National Cancer Institute-Common Terminology for Common Adverse Events/NCI-CTCAE v 4.03), - jakákoliv anamnéza anafylaxe nebo nekontrolovaného astmatu. Přetrvávající toxicita související s předchozí terapií stupněm >1 NCI-CTCAE v 4,03; avšak alopecie a senzorická neuropatie stupně ≤ 2 jsou přijatelné.
• Těhotenství nebo kojení.
• Známé zneužívání alkoholu nebo drog.
• Všechna další významná onemocnění (například zánětlivé onemocnění střev, nekontrolované astma), které by podle názoru zkoušejícího mohly zhoršit toleranci subjektu ke zkušební léčbě
• Jakýkoli psychiatrický stav, který by bránil pochopení informovaného souhlasu
• Očkování jiná studovaná léčba je zakázána během 4 týdnů po první dávce avelumabu a během zkoušky.
• Anamnéza jiných nádorů v posledních 5 letech.
• Aktivní infekce.
• Současná imunosupresivní léčba, kromě následujících: a. intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce); b. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu; C. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
• Známá přecitlivělost na avelumab, vakcíny ADC nebo jejich složky.
• Právní nezpůsobilost nebo omezená způsobilost k právním úkonům.
• Pacienti s pneumonitidou a plicní fibrózou.
• Pacienti se srdeční anamnézou: Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/cévní mozková příhoda (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ Nové York Heart Association Class Class II) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat vysoce účinnou antikoncepci od screeningu do 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie ADC + avelumab.