Avelumab Plus Vacina de Células Dendríticas Autólogas em Pacientes com Câncer Colorretal Metastático Pré-tratados (AVEVAC)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito ou aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB)/Comitê de Ética Independente (IEC) do investigador, antes da realização de quaisquer atividades do estudo.
• Diagnóstico histológico de adenocarcinoma colorretal MSS.
• Doença metastática tratada com pelo menos duas linhas de quimioterapia, com ou sem terapias direcionadas.
• Indivíduos do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
• Doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1.
• Níveis de lactato desidrogenase (LDH) (<1,5 LSN) (entre 250-450 U/L). Máximo permitido 675 U/L.
• Função hepática adequada definida por nível de bilirrubina total ≤ 1,5 × o limite superior da normalidade (LSN) e níveis de Aspartato Aminotransferase (AST) e Alanina Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ou níveis de AST e ALT ≤ 5 x LSN (para indivíduos com doença metastática documentada para o fígado).
• Teste de gravidez sérico negativo na triagem para mulheres com potencial para engravidar.
• Contracepção altamente eficaz para indivíduos do sexo masculino e feminino ao longo do estudo e por pelo menos 60 dias após a última administração do tratamento com avelumabe se houver risco de concepção.

• Função hematológica adequada: a) Hemoglobina ≥ 9 g/dL (pode ter sido transfundido).

  b) Contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L. c) Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 109/L.

• Renal: Depuração de creatinina estimada ≥ 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (ou método padrão institucional local).
• Indivíduos do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa pela história: ≥60 anos de idade e sem menstruação por ≥1 ano sem uma causa médica alternativa; OU história de histerectomia, OU história de laqueadura bilateral de trompas, OU história de ooforectomia bilateral) ou deve ter um teste de gravidez sérico negativo na entrada no estudo.

Critério de exclusão:

• Indivíduos com metástases cerebrais.
• Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
• Presença de ascite clínica.
• Escore de Charlson modificado >2 (excluído câncer).
• Infecções agudas ou crônicas significativas, incluindo, entre outras: História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite C (HCV) e/ou ácido ribonucleico (RNA) confirmatório do vírus da hepatite C (HCV) (se o anticorpo anti-HCV for positivo).
• Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulador: a) Indivíduos com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis. b) Indivíduos que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides são elegíveis se os esteróides forem administrados apenas para fins de reposição hormonal e em doses ≤ 10 mg/24 h de prednisona ou equivalente. c) A administração de esteroides por uma via conhecida por resultar em exposição sistêmica mínima (tópica, intranasal, intraocular ou inalação) é aceitável.
• Determinação sorológica local positiva para: antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo de superfície da hepatite B (Anti-HBc), vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV), teste de ácido ribonucleico do HCV (RNA do HCV), HIV-I RNA, Agp24 III-V + anidrase carbônica III-V (CAIII-V) ½ (MLIA) soro, imunoglobulina G (Ig) núcleo do antígeno HBV, anticorpos reagínicos (RPR) para lúpus eritematoso sistêmico (SEL-RPR), soro imunoglobulina G (IgG), citomegalovírus (EIA), Antígenos Anti-Vírus Linfotrópico I/II de Células T Humanas (HTLV) (se o paciente vier de zona endêmica), Anticorpos anti-Trypanosoma cruzi, Chagas (se o paciente vier de zona endêmica), quando RPR positivo ou duvidoso para confirmação: IgG Treponema pallidum (ELISA), Imunoglobulina M (IgM) Treponema pallidum (ELISA), quando IgG T. Pallidum duvidoso: Pt IgG/IgM confirmatório, Treponema pallidum (LIA).
• Reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais (Grau ≥ 3 de acordo com a Terminologia Comum do National Cancer Institute para Eventos Adversos Comuns/NCI-CTCAE v 4.03), - qualquer história de anafilaxia ou asma não controlada. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior de Grau >1 NCI-CTCAE v 4.03; no entanto, alopecia e neuropatia sensorial Grau ≤ 2 são aceitáveis.
• Gravidez ou lactação.
• Abuso conhecido de álcool ou drogas.
• Todas as outras doenças significativas (por exemplo, doença inflamatória intestinal, asma não controlada), que, na opinião do investigador, podem prejudicar a tolerância do sujeito ao tratamento experimental
• Qualquer condição psiquiátrica que impeça a compreensão do consentimento informado
• A vacinação de outro tratamento do estudo é proibida dentro de 4 semanas após a primeira dose de avelumabe e durante o estudo.
• História de outros tumores nos últimos 5 anos.
• Infecções ativas.
• Tratamento imunossupressor atual, exceto para o seguinte: a. esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular); b. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; c. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)."
• Hipersensibilidade conhecida ao avelumabe, vacinas ADC ou seus componentes.
• Incapacidade legal ou capacidade legal limitada.
• Pacientes com pneumonite e fibrose pulmonar.
• Pacientes com histórico médico cardíaco: doença cardiovascular clinicamente significativa (isto é, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ Novo Classificação II da York Heart Association) ou arritmia cardíaca grave que requeira medicação.
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade altamente eficaz desde a triagem até 180 dias após a última dose da terapia combinada de ADC + avelumabe.