Avelumab Plus autologer Impfstoff gegen dendritische Zellen bei vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (AVEVAC)

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung, die vor der Durchführung von Studienaktivitäten vom Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) des Prüfers genehmigt wurde.
• Histologische Diagnose des kolorektalen Adenokarzinoms MSS.
• Metastasierende Erkrankung, die mit mindestens zwei Chemotherapielinien behandelt wird, mit oder ohne gezielte Therapien.
• Männliche oder weibliche Probanden im Alter von ≥ 18 Jahren.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
• Messbare Krankheit anhand der Kriterien zur Bewertung der Reaktion bei soliden Tumoren (RECIST) v1.1.
• Laktatdehydrogenase (LDH)-Werte (<1,5 ULN) (zwischen 250 und 450 U/L). Maximal zulässig 675 U/L.
• Angemessene Leberfunktion, definiert durch einen Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 × der oberen Normgrenze (ULN) und Aspartat-Aminotransferase (AST)- und Alanin-Aminotransferase (ALT)-Werte ≤ 2,5 × ULN oder AST- und ALT-Werte ≤ 5 x ULN (für Personen mit dokumentierte metastasierende Erkrankung der Leber).
• Negativer Serumschwangerschaftstest beim Screening auf Frauen im gebärfähigen Alter.
• Hochwirksame Empfängnisverhütung für männliche und weibliche Probanden während der gesamten Studie und für mindestens 60 Tage nach der letzten Verabreichung der Avelumab-Behandlung, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht.

• Angemessene hämatologische Funktion: a) Hämoglobin ≥ 9 g/dl (möglicherweise transfundiert).

  b) Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/L. c) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.

• Nieren: Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (oder der lokalen institutionellen Standardmethode).
• Weibliche Probanden müssen entweder nicht reproduktiv sein (d. h. postmenopausal in der Anamnese: ≥ 60 Jahre alt und seit ≥ 1 Jahr keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur, ODER Vorgeschichte). einer bilateralen Oophorektomie) oder muss bei Studieneintritt einen negativen Serumschwangerschaftstest haben.

Ausschlusskriterien:

• Personen mit Hirnmetastasen.
• Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
• Vorliegen von klinischem Aszites.
• Modifizierter Charlson-Score >2 (ausgenommen Krebs).
• Signifikante akute oder chronische Infektionen, darunter unter anderem: Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS). Positiver Test auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Oberflächenantigen und/oder bestätigende Hepatitis-C-Virus (HCV)-Ribonukleinsäure (RNA) (wenn der Anti-HCV-Antikörper positiv getestet wurde).
• Aktive Autoimmunerkrankung, die sich bei Einnahme eines immunstimulierenden Mittels verschlechtern kann: a) Teilnehmer mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen, sind teilnahmeberechtigt. b) Personen, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind teilnahmeberechtigt, wenn die Steroide nur zum Zweck des Hormonersatzes und in Dosen von ≤ 10 mg/24 h Prednison oder einem Äquivalent verabreicht werden. c) Die Verabreichung von Steroiden über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular oder inhalativ), ist akzeptabel.
• Lokal positive serologische Bestimmung auf: Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (Anti-HBc), Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV), HCV-Ribonukleinsäuretest (HCV-RNA), HIV-I RNA, Agp24 III-V + Carboanhydrase III-V (CAIII-V) ½ (MLIA) Serum, Immunglobulin G (Ig) Antigen Core HBV, reaginische Antikörper (RPR) für systemischen Erythematodes Lupus (SEL-RPR) Serum, Immunglobulin G (IgG), Cytomegalovirus (EIA), Anti-Human T-Cell Lymphotropic I/II Viruses (HTLV) Antigene (wenn der Patient aus einer Endemiezone kam), Anti-Trypanosoma Cruzi-Antikörper, Chagas (wenn der Patient aus einer Endemiezone kam), wann RPR positiv oder zweifelhaft für Bestätigung: IgG Treponema pallidum (ELISA), Immunglobulin M (IgM) Treponema pallidum (ELISA), wenn IgG T. Pallidum zweifelhaft: Pt bestätigendes IgG/IgM, Treponema pallidum (LIA).
• Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (Grad ≥ 3 gemäß National Cancer Institute-Common Terminology for Common Adverse Events/NCI-CTCAE v 4.03), - Anaphylaxie oder unkontrolliertes Asthma in der Vorgeschichte. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie mit Grad >1 NCI-CTCAE v 4.03; Alopezie und sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 sind jedoch akzeptabel.
• Schwangerschaft oder Stillzeit.
• Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
• Alle anderen bedeutenden Krankheiten (z. B. entzündliche Darmerkrankungen, unkontrolliertes Asthma), die nach Ansicht des Prüfarztes die Verträglichkeit der Studienbehandlung durch den Probanden beeinträchtigen könnten
• Jede psychiatrische Erkrankung, die das Verständnis der Einwilligung nach Aufklärung erschweren würde
• Impfungen und andere Studienmedikamente sind innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während der Studie verboten.
• Vorgeschichte anderer Tumoren in den letzten 5 Jahren.
• Aktive Infektionen.
• Aktuelle immunsuppressive Behandlung, mit Ausnahme der folgenden: a. intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion); B. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent; C. Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Prämedikation bei CT-Scans).“
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Avelumab, ADC-Impfstoffe oder deren Bestandteile.
• Geschäftsunfähigkeit oder eingeschränkte Geschäftsfähigkeit.
• Patienten mit Pneumonitis und Lungenfibrose.
• Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte: Klinisch bedeutsame (d. h. aktive) Herz-Kreislauf-Erkrankungen: zerebraler Gefäßunfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Aufnahme), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Aufnahme), instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz (≥ Neu). (Klassifizierungsklasse II der York Heart Association) oder schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis der ADC + Avelumab-Kombinationstherapie nicht bereit sind, eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.