Avelumab più vaccino contro le cellule dendritiche autologhe in pazienti con carcinoma colorettale metastatico pretrattato (AVEVAC)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto o approvato dall'Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) dello sperimentatore, prima dell'esecuzione di qualsiasi attività di sperimentazione.
• Diagnosi istologica di adenocarcinoma colorettale MSS.
• Malattia metastatica trattata con almeno due linee di chemioterapia, con o senza terapie mirate.
• Soggetti maschi o femmine di età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.
• Malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1.
• Livelli di lattato deidrogenasi (LDH) (<1,5 ULN) (tra 250 e 450 U/L). Massimo consentito 675 U/L.
• Adeguata funzionalità epatica definita da un livello di bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite superiore di normalità (ULN) e livelli di Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN o livelli di AST e ALT ≤ 5 x ULN (per soggetti con malattia metastatica documentata al fegato).
• Test di gravidanza su siero negativo allo screening per le donne in età fertile.
• Contraccezione altamente efficace sia per i soggetti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile durante lo studio e per almeno 60 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento con avelumab se esiste il rischio di concepimento.

• Funzionalità ematologica adeguata: a) Emoglobina ≥ 9 g/dL (potrebbe essere stata trasfusa).

  b) Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L. c) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.

• Renale: clearance della creatinina stimata ≥ 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale).
• I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttivi (ossia, in post-menopausa per anamnesi: ≥60 anni e assenza di mestruazioni per ≥1 anno senza una causa medica alternativa; O anamnesi di isterectomia, O anamnesi di legatura delle tube bilaterale, O anamnesi di ovariectomia bilaterale) o deve avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio.

Criteri di esclusione:

• Soggetti con metastasi cerebrali.
• Precedente trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali.
• Presenza di ascite clinica.
• Punteggio Charlson modificato > 2 (cancro escluso).
• Infezioni acute o croniche significative tra cui, tra le altre: Storia nota di test positivo al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS). Test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite C (HCV) e/o conferma dell'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV) (se l'anticorpo anti-HCV è risultato positivo).
• Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante: a) Sono ammissibili soggetti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo. b) I soggetti che necessitano di sostituzione ormonale con corticosteroidi sono idonei se gli steroidi sono somministrati solo a scopo di sostituzione ormonale ea dosi ≤ 10 mg/24 h di prednisone o equivalente. c) La somministrazione di steroidi attraverso una via nota per provocare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, intraoculare o inalazione) è accettabile.
• Determinazione sierologica positiva locale per: antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), anticorpo di superficie dell'epatite B (Anti-HBc), virus dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV), test dell'acido ribonucleico dell'HCV (HCV RNA), HIV-I RNA, Agp24 III-V + anidrasi carbonica III-V (CAIII-V) ½ (MLIA) siero, Immunoglobulina G (Ig) antigene core HBV, anticorpi reaginici (RPR) per siero Eritematoso Sistemico (SEL-RPR), immunoglobulina G (IgG), citomegalovirus (EIA), antigeni dei virus anti-cellule T linfotropiche I/II (HTLV) (se il paziente proviene da una zona endemica), anticorpi anti-tripanosoma Cruzi, Chagas (se il paziente proviene da una zona endemica), quando RPR positivo o dubbio per conferma: IgG Treponema pallidum (ELISA), Immunoglobulina M (IgM) Treponema pallidum (ELISA), quando IgG T. Pallidum dubbio: Pt conferma IgG/IgM, Treponema pallidum (LIA).
• Reazioni note di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali (grado ≥ 3 secondo National Cancer Institute-Common Terminology for Common Adverse Events/NCI-CTCAE v 4.03), - qualsiasi storia di anafilassi o asma non controllato. Tossicità persistente correlata a precedente terapia di Grado >1 NCI-CTCAE v 4.03; tuttavia, l'alopecia e la neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 sono accettabili.
• Gravidanza o allattamento.
• Abuso noto di alcol o droghe.
• Tutte le altre malattie significative (ad esempio, malattia infiammatoria intestinale, asma incontrollata), che, a parere dello sperimentatore, potrebbero compromettere la tolleranza del soggetto al trattamento di prova
• Qualsiasi condizione psichiatrica che impedirebbe la comprensione del consenso informato
• La vaccinazione di altri trattamenti in studio è vietata, entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab e durante il periodo di prova.
• Storia di altri tumori negli ultimi 5 anni.
• Infezioni attive.
• Trattamento immunosoppressivo in corso, ad eccezione di quanto segue: a. steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare); B. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente; C. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con TAC)."
• Ipersensibilità nota ad avelumab, ai vaccini ADC o ai loro componenti.
• Incapacità giuridica o limitata capacità giuridica.
• Pazienti con polmonite e fibrosi polmonare.
• Pazienti con anamnesi cardiaca: malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto miocardico (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ Nuovo York Heart Association Classificazione Classe II), o grave aritmia cardiaca che richiede farmaci.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite altamente efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia di combinazione ADC + avelumab.