Lenalidomid, dexamethason a elotuzumab s nebo bez cyklofosfamidu v léčbě pacientů s relapsující primární amyloidózou

Kritéria pro zařazení:

• Biopsií ověřená histochemická diagnostika amyloidózy s lehkým řetězcem (AL) založená na tkáňových vzorcích s barvením Kongo červení nebo jiným histologickým barvením; thioflavin T nebo S nebo krystalová violeť; doporučuje se tandemová hmotnostní spektroskopie nebo imunohistochemické (IHC) potvrzení amyloidózy odvozené od imunoglobulinu; případy, kdy chybí histochemické potvrzení, je třeba projednat s jedním z předsedů/spolupředsedů protokolu Nadace pro výzkum mnohočetného myelomu (MMRF)
• Jedna předchozí linie terapie (definovaná buď jako jeden netransplantační režim, jako je MelDex, Vel-Dex nebo CyBorD, jedna autologní transplantace kmenových buněk nebo jeden režim netransplantační indukční terapie následovaný jednou autologní transplantací kmenových buněk (bez hematologického progrese mezi indukcí a autologní transplantací kmenových buněk [ASCT])

• Měřitelné hematologické onemocnění definované:

  • Diferenciální koncentrace volného lehkého řetězce v séru (dFLC, rozdíl mezi tvorbou amyloidu [zúčastněný] a netvořícím amyloid [nezapojený] volným lehkým řetězcem [FLC]) >= 50 mg/l)

• Objektivní měřitelné (srdeční, ledvinové nebo jaterní) orgánové amyloidní postižení definované následovně (požadováno amyloidní postižení alespoň 1):

  • Průměrná tloušťka stěny > 12 mm na echokardiogramu, bez jiné srdeční příčiny nebo se zvýšeným NT-ProBNP (> 332 ng/l) při absenci selhání ledvin nebo fibrilace síní
  • Renální postižení je definováno jako proteinurie (převážně albumin) > 0,5 g/den při sběru moči za 24 hodin
  • Celkové rozpětí jater > 15 cm bez srdečního selhání nebo alkalické fosfatázy > 1,5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN)
  • POZNÁMKA: Postižení amyloidu jiných orgánových systémů je povoleno, ale není vyžadováno
• Předpokládaná délka života >= 6 měsíců
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• . Ženy s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální v anamnéze po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců; NEBO v anamnéze hysterektomie; NEBO v anamnéze bilaterální tubární ligace; NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie). Ženy v plodném věku (FCBP ) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 25 mIU/ml nebo ekvivalentních jednotek lidského choriového gonadotropinu (hCG) do 10 ? 14 dní před a znovu do 24 hodin od zahájení léčby lenalidomidem a studovaným lékem a musí se buď zavázat, že bude pokračovat v abstinenci v heterosexuálním styku, nebo zahájit DVĚ přijatelné metody antikoncepce, jednu vysoce účinnou metodu a jednu další účinnou metodu SOUČASNĚ, minimálně 4 týdny předtím, než začne užívat lenalidomid, až po 4 týdny po poslední dávce lenalidomidu a 5 poločasů po elotuzumabu plus 30 dní (trvání ovulačního cyklu) celkem 180 dní po poslední dávce elotuzumabu; FCBP musí také souhlasit s průběžnými těhotenskými testy po celou dobu trvání léčby. Muži musí souhlasit s použitím latexového nebo syntetického kondomu během sexuálního kontaktu s FCBP, i když měli vasektomii od okamžiku podepsání informovaného souhlasu do 28 dnů po poslední dávce lenalidomidu a 5 poločasů elotuzumabu plus 90 dnů (trvání obratu spermií) celkem 180 dnů po poslední dávce elotuzumabu; tito pacienti nesmí darovat sperma; všechny pacientky musí být minimálně každých 28 dní poučeny o preventivních opatřeních týkajících se těhotenství a rizicích expozice plodu; všichni pacienti před užitím lenalidomidu, musí být registrováni a musí splňovat všechny požadavky programu Lenalidomide Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS)
• Schopnost porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas a oprávnění používat chráněné zdravotní informace
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000 buněk/mm^3 (1,0 x 10^9/l)
• Počet krevních destiček >= 75 000 buněk/mm^3 (75 x 10^9/L)
• Hemoglobin >= 8,0 g/dl (transfuze červených krvinek [RBC] jsou povoleny)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ULN (kromě případů, kdy má pacient Gilbertův syndrom, který může mít celkový bilirubin = < 2 x ULN)
• Alkalická fosfatáza =< 5 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransamináza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3,0 x ULN
• Renální funkce: clearance kreatininu podle Cockcroft-Gaultova vzorce >= 30 ml/min

Kritéria vyloučení:

• Amyloidóza způsobená mutacemi genu pro transthyretin nebo přítomností jiné non-AL amyloidózy; výjimka: potenciálně způsobilí pacienti s těžkou amyloidní (AH) nebo smíšenou amyloidózou typu AL/AH
• Periferní neuropatie >= senzorická neuropatie 3. stupně nebo >= senzorická neuropatie 2. stupně s bolestí do 14 dnů od registrace; předchozí neuropatie této závažnosti zlepšené díky lékařskému řízení, jako je gabapentin, jsou potenciálně vhodné
• Srdeční stadium 2 nebo 3 s N-terminálním prohormonem (NT-pro)-B-typ natriuretického peptidu (BNP) > 8500 ng/l
• Lékařsky zdokumentovaná srdeční synkopa, nekompenzované městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 podle New York Heart Association (NYHA), infarkt myokardu během předchozích 6 měsíců, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako průměrný systolický krevní tlak [SBP] nad 140 nebo diastolický krevní tlak [DBP] přes 90 navzdory antihypertenzivům), klinicky významné opakované ventrikulární arytmie navzdory antiarytmické léčbě nebo těžká ortostatická hypotenze nebo klinicky významné autonomní onemocnění; před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu elektrokardiogramu (EKG) při screeningu jako neléčebně relevantní; POZNÁMKA: neexistuje žádná spodní hranice ejekční frakce levé komory, pod kterou jsou pacienti vyloučeni z účasti
• Jakékoli zdravotní stavy, které u vyšetřovatele? názoru, by představovalo nadměrné riziko pro pacienta nebo by nepříznivě ovlivnilo jeho/její účast v této studii, včetně:
• Známá aktivní infekce vyžadující parenterální antiinfekční léčbu v době zahájení léčby
• Jiná malignita diagnostikovaná nebo vyžadující léčbu během posledních 3 let s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu in situ děložního čípku nebo prsu nebo Gleasonova stupně s nízkým rizikem =< 6, lokalizovaný karcinom prostaty nevyžadující terapie
• Těhotné nebo kojící ženy
• Závažné psychiatrické onemocnění, aktivní alkoholismus nebo drogová závislost, které mohou bránit nebo zmást compliance nebo následné hodnocení
• Známá nebo aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní virová infekce hepatitidy B nebo C
• Cévní mozková příhoda (CVA) s přetrvávajícími neurologickými deficity vyskytujícími se během 6 měsíců před zařazením do studie; přetrvávající neurologické deficity z CVA vyskytující se více než 6 měsíců před zařazením nejsou nutně důvodem k vyloučení
• Souběžný mnohočetný myelom (definovaný podle pokynů Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom [IMWG] z roku 2015)
• POEMS syndrom (dyskrazie plazmatických buněk s polyneuropatií, organomegalií, endokrinopatií, monoklonálním proteinem [M-protein] a kožními změnami)
• Předchozí cytotoxické terapie, včetně cytotoxických zkoumaných látek, během 3 týdnů (6 týdnů nitrosomočoviny) před zahájením studijní léčby; předchozí kortikosteroidy používané se záměrem léčit amyloidózu během tří týdnů; (přednison až do, ale ne více než 10 mg perorálně jednou denně [q.d.] nebo jeho ekvivalent pro zvládání symptomů komorbidních stavů je povolen, ale dávka by měla být stabilní alespoň 7 dní před léčbou ve studii)
• Zbytkové nežádoucí účinky předchozí léčby > stupeň 1 před zahájením léčby (alopecie jakéhokoli stupně a/nebo neuropatie stupně 2 bez bolesti jsou povoleny)
• Předchozí autologní nebo alogenní transplantace kmenových buněk do 12 týdnů od zahájení léčby
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk během 16 týdnů od zahájení léčby nebo kdykoli, pokud má pacient aktivní onemocnění štěpu proti hostiteli (GVHD)
• předchozí velký chirurgický zákrok nebo radiační terapie během 4 týdnů od první dávky studijní léčby (toto nezahrnuje omezený průběh ozařování použitého k léčbě bolesti kostí během 7 dnů po první dávce studijní terapie)
• Známá intolerance steroidní terapie (definovaná jako neschopnost snášet alespoň 20 mg dex/týden)
• Neschopnost tolerovat profylaktickou antitrombotickou léčbu
• >= tromboembolická příhoda 3. stupně za posledních 6 měsíců