Pragmatická RCT vysoké dávky perorálního montelukastu pro středně těžké a těžké exacerbace akutního astmatu u dětí

Přehled studie: Přístupem k testování centrální hypotézy bude provedení dvouramenné, paralelní randomizované kontrolované studie s vysokými dávkami (30 mg) montelukastu versus identické placebo, jako doplněk ke standardní léčbě SCS a inhalační SABA u dětí ve věku 5 až 17 let se středně těžkou a těžkou akutní exacerbací astmatu. Ačkoli nám tento cíl umožní testovat každou hypotézu, schopnost testovat každou hypotézu je nezávislá na ostatních.

Randomizace: Výzkumníci použijí náhodně permutované bloky po 4 až 8, aby se minimalizovalo sezónní zkreslení precipitantů exacerbace, které mohou mít nezávislou souvislost s léčebnou odpovědí.

Maskování alokace léčby a zjišťování výsledků: Znalosti zkoušejícího nebo klinického týmu o alokaci léčby mohou ovlivnit hodnocení výsledků. Skrytí alokace toto zkreslení minimalizuje. Vyšetřovatelé budou dodržovat zavedené postupy pro zachování maskování účastníků, CTA a datových analytiků.

Cíl 1: Testování primární hypotézy Výzkumníci změří plicní funkce před a po 2 hodinách léčby pomocí odporu dýchacích cest pomocí impulsní oscilometrie při 5Hz (%R5).

Očekávané výsledky primárního cíle: Výzkumníci očekávají, že vysoká dávka montelukastu povede k minimálně 15% většímu zlepšení %R5 a 10% zlepšení %FEV1 mezi před léčbou a 2 hodiny po podání ve srovnání se standardní léčbou . Výzkumníci zakládají toto očekávání na (1) známém příspěvku leukotrienů k zánětu dýchacích cest během akutních exacerbací astmatu;8-11 (2) znalostech, že kortikosteroidy neinhibují syntézu leukotrienů in vivo;7 (3) vysoce kvalitních studiích IV montelukastu u pacientů se středně těžkými a těžkými exacerbacemi akutního astmatu podle Camarga a kolegů, kteří prokázali rychlé a trvalé zlepšení funkce plic a sníženou potřebu SCS; perorální montelukast jsou srovnatelné s intravenózními dávkami používanými ve studiích Camargo.29,69-72 Vyšetřovatelé očekávají, že vysoká dávka montelukastu povede k významnému zlepšení klinické závažnosti, počtu hospitalizací a 72hodinové zátěže symptomů.

Sekundární Cíl a testování sekundární hypotézy: Detekce respiračních virů Zpracování vzorků. Vyšetřovatelé obdrží od každého účastníka před léčbou nosní výtěr. PCR testování na respirační viry bude provedeno v laboratoři Dr. Natasha Halasa (Co-I). Výtěry z nosu a krku spojené ve 3 ml sterilního transportního média M4RT (Remel) budou okamžitě zchlazeny na 2-8 °C, po čemž bude následovat přeprava do 24 hodin na ledu do Halasa Lab ke zpracování. Připraví se pět alikvotů ve 2ml cyrovialkách se šroubovacím uzávěrem tři ~0,85 ml objemy v původním transportním médiu a dva ~0,2 ml objemy v komerčním lyzačním pufru kompatibilním s extrakčními metodami používanými v Halasa Lab. Alikvoty budou před skladováním bleskově zmraženy při -80oC, aby se maximalizovala stabilita viru a kvalita vzorku.

PCR detekce respiračních virů: Testování na chřipku A, B a C; RSV; adenovirus; enterovirus; lidský metapneumovirus; lidský rhinovirus; parainfluenza 1-4; koronavirus 229E, NL63, OC43 a HKU1; a lidského bocaviru lze provést podle zavedených protokolů s použitím optimalizovaných cílově specifických primerů a hydrolyzačních sond kongugovaných FAM/BHQ1, chemie AgPath-ID One Step RT-PCR (Applied Biosystems) a StepOnePlus Real Time PCR System. Celková extrakce nukleových kyselin bude provedena pomocí automatizovaného extrakčního systému Roche MagNA Pure LC schopného vysoce výkonného zpracování vzorků k získání mimořádně čisté RNA. Na základě mezního bodu testu Ct rovného 40 budou vzorky vykazující hodnoty Ct nižší nebo rovné 40 pro signatury virové sekvence považovány za pozitivní pro příslušné cíle. Vzorky negativní (Ct větší než 40) na RNAseP budou znovu testovány pomocí stejného přípravku nukleové kyseliny a dále testovány s použitím čerstvého extraktu, pokud původní extrakt opakovaně poskytuje negativní výsledek. Vzorky trvale vykazující hodnoty Ct RNAseP vyšší než 40 budou považovány za neurčité pro negativní virové cíle. Detekce virového cíle v RNAseP-negativních vzorcích bude považována za skutečně pozitivní za předpokladu, že zpracování a kontroly destiček produkují očekávané vzory výsledků.

Měření LTE4 v moči bude provádět laboratoř Vanderbilt Eicosanoid Core Laboratory. Očekávané výsledky sekundárního cíle: Za prvé, vyšetřovatelé očekávají, že na základě zpráv od Johnstona, Khetsurianiho a dalších, bude v kohortě vysoký výskyt virové respirační detekce. Detekce respiračního viru neznamená virovou respirační infekci (VRI). Vyšetřovatelé nicméně předpokládají, že u účastníků s detekovaným respiračním virem bude (1) větší účinky montelukastu na plicní funkce ve srovnání s těmi, u kterých nebyl virus zjištěn; (2) Větší účinky montelukastu na funkci plic v poměru k hladinám LTE4 v moči; a (3) Interakce mezi detekcí viru a hladinou LTE4 v moči na reakci na léčbu.

Výpočet výkonu a statistický přístup: Výpočet výkonu pro tento výzkum je založen na primárním výstupním měření, %R5 podle IOS.

Primární výsledná míra bude %R5, protože tento parametr IOS měří celkový odpor dýchacích cest. Údaje od 192 dětí ve věku 5 až 17 let s akutními exacerbacemi astmatu zahrnují SD %R5 před léčbou 71,7 % a korelační koeficient (r) 0,52 mezi před léčbou a 2hodinovým %R5. Pro reziduální rozptyl vyšetřovatelé uvažovali lineární regresní model s 2hodinovou hodnotou jako výsledkem a hodnotou před léčbou jako proměnnou úpravy. Se 125 účastníky, kteří mají kompletní data IOS v každé ze dvou ramen alokace léčby, budou mít vyšetřovatelé 90% schopnost detekovat minimální rozdíl %R5 ve výši 14 % mezi montelukastem a placebem s jednou průběžnou analýzou dat, která byla provedena, když 50 % předměty narostly. Aby bylo možné zohlednit chybějící data IOS až u 15 % účastníků, výpadky a chybějící data, výzkumníci navrhují zapsat 330 účastníků, z nichž 165 bude randomizováno do každé větve RCT.

Vyšetřovatelé budou také zkoumat další parametry IOS jako výsledky, včetně těch, které představují velké (R20) a malé funkce dýchacích cest (R5 až R20, X5 a XA), stejně jako změnu %-predikovaného FEV1 (%FEV1) a AAIRS lůžka skóre závažnosti mezi před léčbou a 2 hodinami. Protože vyšetřovatelé předpokládají, že přibližně 50 % kohorty se středně těžkými a těžkými exacerbacemi bude schopno poskytnout spirometrii splňující kritéria kvality a reprodukovatelnosti ATS, nemusí být dostatek síly pro detekci významných rozdílů pro tento výsledek. Vyšetřovatelé však budou schopni ohodnotit AAIRS u všech účastníků, a tak předvídat dostatečnou sílu k detekci minimálně 2bodového rozdílu z tohoto 17bodového skóre závažnosti mezi rameny s montelukastem a placebem.

Statistický přístup Primární statistický inferenční test: Výsledky se měří na kontinuální stupnici a budou analyzovány pomocí lineární regrese a zahrnují indikátor léčby a výchozí hodnotu jako kovariáty. Vyšetřovatelé odhadnou zkreslení korigovaného středního účinku léčby s odpovídajícími 95% intervaly spolehlivosti, které berou v úvahu jednu plánovanou průběžnou analýzu. Vyšetřovatelé se přesvědčí, že předpoklady inferenčních testů jsou u všech analýz splněny. Pokud jsou předpoklady porušeny, vyšetřovatelé alternativně použijí proporcionální pravděpodobnostní ordinální logistický regresní model, který zobecňuje neparametrický Wilcoxonův rank sum test na regresní nastavení.

Sekundární testy pro modifikaci účinku virovou detekcí a hladinou LTE4 v moči: Jak bylo uvedeno výše, výzkumníci předpokládají interakci detekce viru a hladiny LTE4 v moči na odpověď na léčbu montelukastem. Další analýzy podskupin podle věkových skupin, závažnosti předléčby (střední versus závažná) a vyloučení účastníků s rychlou odezvou (10 minut) na albuterol jsou také zajímavé. Aby se otestovaly sekundární hypotézy, že účinek léčby je modifikován kovariátami, vědci použijí samostatné modely, které také zahrnují interakci kovarianty s účinkem léčby. S použitím výše uvedených předpokladů velikosti vzorku a navíc předvídání, že 60 % až 80 % subjektů bude mít detekci viru na začátku, budou mít vyšetřovatelé 80 % schopnost detekovat 25 % až 31 % modifikaci účinku léčby. Vyšetřovatelé budou hlásit výsledky všech provedených analýz podskupin bez ohledu na statistickou významnost.

Analýza záměru léčby a předpoklady inferenčních testů. Analýzy budou odpovídat zásadě záměru léčit. Všichni randomizovaní účastníci budou zahrnuti do primární a sekundární analýzy v jim přidělených skupinách alokace léčby.

Pravidla zastavení pro použití Výborem pro bezpečnost dat a monitorování Hranice zastavení a provozní charakteristiky návrhu byly zkoumány pomocí balíčku RCT-design R. Tento balíček poskytuje komplexní sadu funkcí pro hodnocení, monitorování, analýzu a hlášení návrhů klinických studií. Zatímco konečná pravidla zastavení budou vypracována a schválena vyšetřovateli během fáze spouštění R61, vyšetřovatelé shrnují některé aktuální výsledky. S použitím Emersonova a Flemmingova (1989) symetrického testu125 s předpokládaným léčebným účinkem 14 % a směrodatnou odchylkou 34 %, by vyšetřovatelé studii předčasně zastavili při prozatímní analýze zbytečnosti, pokud by odhadovaný účinek léčby byl 0,0 % nebo nižší, a ukončili ji předčasně. pro účinnost, pokud je účinek léčby 17,0 % nebo vyšší. Pokud je skutečný účinek léčby 14 %, existuje odhadovaná 32% šance na předčasné ukončení. Pokud by studie pokračovala až do úplného začlenění, bude účinek léčby upravený na zkreslení významný pro účinnost, pokud se odhaduje na 8,5 % nebo větší.

Chybějící údaje budou řešeny společným modelováním účinku léčby a informativními chybějícími údaji.

Vyšetřovatelé očekávají, že výstupní data u některých subjektů budou chybět a tato data nebudou chybět (zcela) náhodně. Zejména bude obtížnější získat měření FEV1 u subjektů se závažnějšími exacerbacemi. Selhání při zohlednění chybějících informací by mohlo zkreslit odhad účinku léčby, takže vyšetřovatelé zváží společné modely pro chybějící data a odhadovaný účinek léčby.126,127 Analýzy citlivosti, ve kterých je léčba odhadována pomocí různých modelů pro chybějící data, budou provedeny za účelem stanovení robustnosti odhadu účinku léčby. Podrobné analýzy upřesní, že chybějící datové modely budou vytvořeny před sběrem dat, během fáze spouštění R61.